مقدمه
استخوان سازی یا استخوان سازی، فرآیند تشکیل استخوان است. این روند بین هفته های ششم و هفتم رشد جنینی آغاز می شود و تا حدود بیست و پنج سالگی ادامه می یابد. اگرچه این مقدار بر اساس فرد کمی متفاوت است. دو نوع استخوان سازی استخوان وجود دارد، داخل غشایی و درون غشایی. هر یک از این فرآیندها با یک پیش ساز بافت مزانشیمی شروع می شود، اما نحوه تبدیل آن به استخوان متفاوت است. استخوان سازی داخل غشایی به طور مستقیم بافت مزانشیمی را به استخوان تبدیل می کند و استخوان های صاف جمجمه، ترقوه و بیشتر استخوان های جمجمه را تشکیل می دهد. استخوان‌سازی درون غضروفی با تبدیل بافت مزانشیمی به یک غضروف میانی آغاز می‌شود که بعداً با استخوان جایگزین می‌شود و باقی‌مانده اسکلت محوری و استخوان‌های بلند را تشکیل می‌دهد.
توسعه
رشد اسکلت را می توان به سه مشتق [۱] ردیابی کرد : سلول های تاج عصبی جمجمه، سومیت ها و مزودرم صفحه جانبی. سلولهای تاج عصبی جمجمه استخوان‌های صاف جمجمه، ترقوه و استخوان‌های جمجمه را تشکیل می‌دهند (به استثنای بخشی از استخوان‌های گیجگاهی و اکسیپیتال. سومیت‌ها باقی‌مانده اسکلت محوری را تشکیل می‌دهند. مزودرم صفحه جانبی استخوان‌های بلند را تشکیل می‌دهد.
تشکیل استخوان برای رشد نیاز به یک الگو دارد. این الگو بیشتر غضروفی است که از مزودرم جنینی مشتق شده است، اما در مورد استخوان سازی درون غشایی، مزانشیم تمایز نیافته (غشاهای فیبری) را نیز شامل می شود. این چارچوب تعیین می کند که استخوان ها کجا رشد کنند. در زمان تولد، اکثر غضروف ها با استخوان جایگزین شده اند، اما استخوان بندی در طول رشد و تا اواسط دهه بیست ادامه خواهد داشت.
استخوان سازی داخل غشایی
این فرآیند شامل تبدیل مستقیم مزانشیم به استخوان است. زمانی شروع می شود که سلول های مزانشیمی مشتق از تاج عصبی به سلول های تخصصی استخوان ساز به نام استئوبلاست تمایز می یابند. استئوبلاست ها به خوشه هایی تقسیم می شوند و یک مرکز استخوان سازی را تشکیل می دهند. استئوبلاست ها شروع به ترشح استوئید می کنند، یک ماتریکس کلاژن-پروتئوگلیکان غیر معدنی که می تواند کلسیم را متصل کند. اتصال کلسیم به استوئید منجر به سخت شدن ماتریکس و به دام افتادن استئوبلاست ها می شود. این گیر افتادن منجر به تبدیل استئوبلاست ها به استئوسیت می شود. همانطور که استوئید همچنان توسط استئوبلاست ها ترشح می شود، رگ های خونی را احاطه کرده و استخوان ترابکولار/اسفنجی/اسفنجی را تشکیل می دهد. این عروق در نهایت مغز استخوان قرمز را تشکیل خواهند داد. سلول های مزانشیمی روی سطح استخوان غشایی به نام پریوستوم تشکیل می دهند. سلولهای سطح داخلی پریوستوم به استئوبلاست‌ها تمایز می‌یابند و به موازات ماتریکس موجود استئوئیدی ترشح می‌کنند و در نتیجه لایه‌هایی را تشکیل می‌دهند. این لایه ها در مجموع استخوان فشرده/قشری نامیده می شوند [۲] .
پنج مرحله می تواند استخوان سازی داخل غشایی را خلاصه کند:
- سلول های مزانشیمی به استئوبلاست ها تمایز می یابند و به مراکز استخوان سازی گروه می شوند
- استئوبلاست ها توسط استوئیدی که ترشح می کنند به دام می افتند و به استئوسیت تبدیل می شوند
- استخوان ترابکولار و پریوستوم تشکیل می شود
- استخوان کورتیکال به صورت سطحی به استخوان ترابکولار تشکیل می شود
- رگ های خونی مغز قرمز را تشکیل می دهند
استخوان سازی آندوکندرال
این فرآیند شامل جایگزینی غضروف هیالین با استخوان است. زمانی شروع می شود که سلول های مزانشیمی مشتق از مزودرم به سلول های غضروفی تمایز می یابند. کندروسیت ها به سرعت تکثیر می شوند و یک ماتریکس خارج سلولی ترشح می کنند تا مدل غضروفی استخوان را تشکیل دهند. مدل غضروفی شامل غضروف هیالین شبیه به شکل استخوان آینده و همچنین یک غشای اطراف به نام پریکندریوم است. کندروسیت‌ها در نزدیکی مرکز مدل استخوانی شروع به هیپرتروفی می‌کنند و شروع به اضافه کردن کلاژن X و فیبرونکتین بیشتر به ماتریکسی که تولید می‌کنند، می‌کنند. این ماتریس تغییر یافته اجازه کلسیفیکاسیون را می دهد. کلسیفیکاسیون ماتریکس خارج سلولی از رسیدن مواد مغذی به کندروسیت ها جلوگیری می کند و باعث آپوپتوز آنها می شود. مرگ سلولی منجر به ایجاد فضای خالی در قالب غضروف می شود و به رگ های خونی اجازه حمله می دهد. رگ های خونی فضاها را بیشتر بزرگ می کنند که در نهایت با هم ترکیب می شوند و به حفره مدولاری تبدیل می شوند. آنها همچنین در سلول های استخوانی حمل می شوند و باعث تبدیل پریکندریوم به پریوستئوم می شوند. سپس استئوبلاست ها ناحیه ضخیم شده ای از استخوان فشرده را در ناحیه دیافیز پریوستوم ایجاد می کنند که یقه پریوستال نامیده می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی اولیه شکل می گیرد. در حالی که استخوان در دیافیز جایگزین غضروف می شود، غضروف در انتهای استخوان به تکثیر ادامه می دهد و طول استخوان را افزایش می دهد. این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود که در نهایت ترکیب می شوند و به حفره مدولاری تبدیل می شوند. آنها همچنین در سلول های استخوانی حمل می شوند و باعث تبدیل پریکندریوم به پریوستئوم می شوند. سپس استئوبلاست ها ناحیه ضخیم شده ای از استخوان فشرده را در ناحیه دیافیز پریوستوم ایجاد می کنند که یقه پریوستال نامیده می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی اولیه شکل می گیرد. در حالی که استخوان در دیافیز جایگزین غضروف می شود، غضروف در انتهای استخوان به تکثیر ادامه می دهد و طول استخوان را افزایش می دهد. این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود که در نهایت ترکیب می شوند و به حفره مدولاری تبدیل می شوند. آنها همچنین در سلول های استخوانی حمل می شوند و باعث تبدیل پریکندریوم به پریوستئوم می شوند. سپس استئوبلاست ها ناحیه ضخیم شده ای از استخوان فشرده را در ناحیه دیافیز پریوستوم ایجاد می کنند که یقه پریوستال نامیده می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی اولیه شکل می گیرد. در حالی که استخوان در دیافیز جایگزین غضروف می شود، غضروف در انتهای استخوان به تکثیر ادامه می دهد و طول استخوان را افزایش می دهد. این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود آنها همچنین در سلول های استخوانی حمل می شوند و باعث تبدیل پریکندریوم به پریوستئوم می شوند. سپس استئوبلاست ها ناحیه ضخیم شده ای از استخوان فشرده را در ناحیه دیافیز پریوستوم ایجاد می کنند که یقه پریوستال نامیده می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی اولیه شکل می گیرد. در حالی که استخوان در دیافیز جایگزین غضروف می شود، غضروف در انتهای استخوان به تکثیر ادامه می دهد و طول استخوان را افزایش می دهد. این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود آنها همچنین در سلول های استخوانی حمل می شوند و باعث تبدیل پریکندریوم به پریوستئوم می شوند. سپس استئوبلاست ها ناحیه ضخیم شده ای از استخوان فشرده را در ناحیه دیافیز پریوستوم ایجاد می کنند که یقه پریوستال نامیده می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی اولیه شکل می گیرد. در حالی که استخوان در دیافیز جایگزین غضروف می شود، غضروف در انتهای استخوان به تکثیر ادامه می دهد و طول استخوان را افزایش می دهد. این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود سپس استئوبلاست ها ناحیه ضخیم شده ای از استخوان فشرده را در ناحیه دیافیز پریوستوم ایجاد می کنند که یقه پریوستال نامیده می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی اولیه شکل می گیرد. در حالی که استخوان در دیافیز جایگزین غضروف می شود، غضروف در انتهای استخوان به تکثیر ادامه می دهد و طول استخوان را افزایش می دهد. این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود سپس استئوبلاست ها ناحیه ضخیم شده ای از استخوان فشرده را در ناحیه دیافیز پریوستوم ایجاد می کنند که یقه پریوستال نامیده می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی اولیه شکل می گیرد. در حالی که استخوان در دیافیز جایگزین غضروف می شود، غضروف در انتهای استخوان به تکثیر ادامه می دهد و طول استخوان را افزایش می دهد. این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود افزایش طول استخوان این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود افزایش طول استخوان این نواحی تکثیر شونده به صفحات اپی فیزیال (صفحات فیزیال/صفحات رشد) تبدیل می شوند که رشد طولی استخوان ها را پس از تولد و تا اوایل بزرگسالی فراهم می کنند. پس از تولد، کل این روند در ناحیه اپی فیزیال تکرار می شود. اینجاست که مرکز استخوان سازی ثانویه تشکیل می شود [۳] .
صفحه رشد فیزیال بر اساس ویژگی های پاتولوژیک به بخش های مختلفی تقسیم می شود.
-
منطقه هیپرتروفیک
- محل بلوغ کندروسیت
- در ناحیه هیپرتروفیک، سلولهای غضروفی فرآیند تبدیل را طی می کنند. کندروسیت بالغ می شود و ماتریکسی را برای کلسیفیکاسیون آماده می کند. سپس آنها دژنره می شوند که اجازه می دهد تا کلسیم برای کلسیفیکاسیون ماتریکس آزاد شود.
پنج مرحله می تواند استخوان سازی اندوکندرا را خلاصه کند:
- سلول های مزانشیمی به سلول های غضروفی تمایز یافته و مدل غضروفی استخوان را تشکیل می دهند
- سلولهای غضروفی در نزدیکی مرکز مدل غضروفی تحت هیپرتروفی قرار می گیرند و محتویات ماتریکسی که ترشح می کنند را تغییر می دهند و معدنی شدن را ممکن می سازند.
- کندروسیت ها به دلیل کاهش در دسترس بودن مواد مغذی دچار آپوپتوز می شوند. رگ های خونی به سلول های استخوانی حمله می کنند
- مرکز استخوان سازی اولیه در ناحیه دیافیز پریوستئوم به نام یقه پریوستال تشکیل می شود.
- مراکز استخوان سازی ثانویه پس از تولد در ناحیه اپی فیزیال ایجاد می شوند
سلولی
سلول های استئوکندرو پیش ساز
سلول های استئوکندروپروژنیتور سلول های بنیادی مزانشیمی هستند که می توانند به غضروف ها یا استئوبلاست ها تمایز پیدا کنند. بیان فاکتورهای رونویسی CBFA1/RUNX2 و OSX باعث تمایز استئوبلاست می شود. [۴] بیان فاکتورهای رونویسی SOX9، L-SOX5 و SOX6 برای تمایز سلول های غضروفی ضروری هستند.
استئوبلاست ها
استئوبلاست ها مسئول رسوب استخوان هستند. آنها همچنین استئوکلاست ها را تنظیم می کنند. آنها از سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق می شوند. در طول دوره جنینی، آنها استوئید ترشح می کنند، یک ماتریکس غیر معدنی، که متعاقبا کلسیفیه شده و استخوان را تشکیل می دهد. استئوبلاست ها نقش مهمی در حفظ تعادل تشکیل و جذب استخوان دارند. استئوبلاست ها لیگاند RANK (RANKL) ترشح می کنند که به گیرنده RANK روی پیش استئوکلاست ها متصل می شود و در نتیجه تمایز آنها را القا می کند. استئوبلاست ها همچنین استئوپروتجرین (OPG) ترشح می کنند که با اتصال به RANKL از تعامل RANK/RANKL جلوگیری می کند. این از تمایز استئوکلاست ها جلوگیری می کند. بنابراین، تعادل بین تولید RANKL/OPG توسط استئوبلاست ها، فعالیت استئوکلاست ها را تعیین می کند. [۵] .
استئوکلاست ها
استئوکلاست ها سلول های چند هسته ای هستند که در تحلیل استخوان عمل می کنند. [۶] [۷] آنها از ماکروفاژها مشتق شده و از طریق عروق خونی وارد استخوان می شوند. هر استئوکلاست فرآیندهای متعددی دارد که به داخل ماتریکس گسترش می‌یابد و یون‌های هیدروژن ترشح می‌کنند و باعث اسیدی شدن و تجزیه استخوان می‌شوند. عملکرد استئوکلاست تحت کنترل شدید است. بیش فعالی منجر به پوکی استخوان می شود در حالی که کاهش فعالیت منجر به پوکی استخوان می شود.
استئوسیت ها
استئوسیت ها پرتعدادترین سلول های موجود در استخوان هستند. آنها از استئوبلاست های به دام افتاده در استوئید تشکیل می شوند. [۸] عملکرد اصلی آنها حس مکانیکی است. استئوسیت ها از طریق فرآیندهای سیتوپلاسمی به یکدیگر و محیط اطراف خود متصل می شوند. این ارتباط با یکدیگر و محیط اطراف به آنها امکان می دهد استرس و تغییر شکل استخوان را تشخیص دهند. بر اساس این اطلاعات، استئوسیت ها بازسازی استخوان را تنظیم می کنند.
مولکولی
چندین فاکتور رونویسی در فرآیند تشکیل استخوان اندوکندرا دخیل هستند. Sox-9 غضروف چندین نوع کلاژن شامل II، IV و XI را تنظیم می کند. PTHrP تمایز سلول های غضروفی را در ناحیه هیپرتروفی به تاخیر می اندازد.
تشکیل استخوان درون غشایی توسط مسیر سیگنال دهی متعارف Wnt و Hedgehog کنترل می شود. بتا کاتنین برای القای تشکیل استئوبلاست ها وارد سلول ها می شود. فاکتورهای رونویسی اضافی درگیر در این فرآیند عبارتند از CBFA1 (Runx2)، استریکس (OSX) و اسکلروستین (SOST).
پاتوفیزیولوژی
دیسپلازی کلیدوکرانیال (CCD)
[۹]
CCD به دلیل جهش در ژن CBFA1/RUNX2 (فاکتور رونویسی مربوط به runt 2) رخ می دهد که تمایز استئوبلاست را هدایت می کند – CCD یک وضعیت اتوزومال غالب است که منجر به کوتاهی قد، فونتانل های باز و دندان های اضافی می شود.
دیسپلازی کمپتوملیک (CMD)
[۱۰]
[۱۱]
CMD به دلیل جهش در ژن SOX9 (SRY-box 9) رخ می دهد که تمایز سلول های غضروفی را هدایت می کند – CMD یک وضعیت اتوزومال غالب است که منجر به خم شدن استخوان های بلند می شود و این وضعیت معمولاً منجر به مرگ نوزاد به دلیل نارسایی تنفسی می شود.
Osteogenesis Imperfecta (OI)
[۱۲]
OI به دلیل جهش در ژن های COL1A1 (کلاژن نوع I زنجیره آلفا ۱) یا COL1A2 (زنجیره آلفا ۲ کلاژن نوع I) که مؤلفه اصلی کلاژن نوع ۱ را کد می کند، رخ می دهد. این یک وضعیت اتوزومال غالب است که منجر به استخوان های بسیار شکننده می شود
آکندروپلازی
[۱۳]
آکندروپلازی به دلیل جهش در ژن FGFR3 (گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست ۳) رخ می دهد که به تشکیل کلاژن کمک می کند و در استخوان سازی استخوان نقش دارد – این جهش از تشکیل استخوان کافی در رحم جلوگیری می کند و منجر به کوتاه شدن قد می شود.
آکرومگالی
[۱۴]
آکرومگالی به دلیل افزایش مقدار هورمون رشد و فاکتور رشد شبه انسولین-۱ رخ می دهد. علل آکرومگالی عبارتند از تومورهای هیپوفیز و سندرم مک کان-آلبرایت. این عوامل اثرات آنابولیک بر متابولیسم غضروف و استخوان دارند. افزایش عوامل هر دو باعث افزایش رشد استخوان و تغییرات دژنراتیو غضروف و در نتیجه آرتروپاتی می شود.
راشیتیسم [۱۵]
راشیتیسم بیشتر به دلیل کمبود ویتامین D ایجاد می شود که منجر به نرم شدن و ضعیف شدن استخوان ها در کودکان می شود. مکانیسم اصلی کلسیفیکاسیون ناکافی در صفحه رشد در طول تشکیل استخوان است. علائم بیماری راشیتیسم شامل پاهای خمیده، انحنای ستون فقرات، تسبیح راشیت و کرانیوتاب است. راشیتیسم منجر به شکست آپوپتوز سلول غضروفی هیپرتروفیک در صفحه فیزیال می شود. در نهایت، این منجر به ظاهر حجامت انتهای اپی فیزیال استخوان ها می شود.
اهمیت بالینی
شکستگی های فیزیال
شکستگی سالتر هریس شکستگی صفحه اپی فیزیال است. [۱۶] این نوع شکستگی ها بسته به محل، پتانسیل ایجاد اختلال در استخوان سازی استخوان را دارند. [۱۷] آسیب به صفحه اپی فیزیال می تواند منجر به کاهش رشد طولی، تغییر شکل زاویه ای و تغییر مکانیک مفصل شود. [۱۸] طبقه بندی به شرح زیر است [۱۷] :
- نوع I: جداسازی از طریق فیزیک
- نوع دوم: شکستگی وارد صفحه فیزیک می شود و از متافیز خارج می شود.
- نوع III: شکستگی در صفحه فیزیکی وارد می شود و از اپی فیز خارج می شود.
- نوع IV: شکستگی از فیزیک عبور می کند و از متافیزیک به اپی فیز گسترش می یابد.
- نوع V: شکستگی یک آسیب له شدن است
اهمیت پزشکی قانونی
تخمین سن جنین یکی از اهداف اولیه کالبد شکافی جنین است.
استخوان شناسی جنین پزشکی قانونی:
معاینه پزشکی قانونی بقایای جنین [۱۹] [۲۰] [۲۱] [۲۲] :
- غیرمعمول نیست که از یک آسیب شناس قانونی خواسته شود تا مشخصات پزشکی قانونی بقایای جنین را در زمینه های مختلف پزشکی، از جمله موارد سقط جنین / جنین کشی و نوزادکشی، توسعه دهد.
- در چنین زمینه های پزشکی قانونی، وجود یا عدم وجود مراکز استخوان سازی به تخمین سن حاملگی بقایای جنین کمک می کند.
- ابعاد مراکز مختلف استخوان سازی نیز در تخمین سن جنین مفید است (به عنوان مثال، اندازه گیری خطی قوس عصبی اطلس، قطر اپی فیز دیستال استخوان ران).
- توموگرافی کامپیوتری پس از مرگ (PM-CT) و رادیوگرافی ساده تکنیک های تصویربرداری مفیدی هستند که برای ارزیابی بلوغ فیزیکی استخوان های جنین به کار می روند.