چکیده
شیوع پیش‌دیابت در دو دهه گذشته بیش از دو برابر شده است. با اینکه هورمون‌های مرتبط با چرخه قاعدگی می‌توانند از طریق افزایش حساسیت به انسولین و کاهش گلوکونئوژنز، تا حدی از ابتلا به دیابت جلوگیری کنند، اما همچنان شیوع دیابت در میان زنان بالاست و به ۱۰.۵ درصد می‌رسد. جالب اینکه در زنان پیرامون یائسگی، شیوع دیابت به سطح مردان می‌رسد و حتی از آن پیشی می‌گیرد؛ به‌ویژه در بازه سنی ۷۰ تا ۷۴ سال، مطابق با گزارش سال ۲۰۲۱ فدراسیون بین‌المللی دیابت.
این مرور روایتی، به بررسی فواید و خطرات احتمالی مصرف متفورمین در گروه‌های مختلف جمعیتی می‌پردازد، با تمرکز ویژه بر زنان در دوران پیرامون یائسگی. تعامل متفورمین با تنظیم هورمونی تأثیر چشم‌گیری بر اثربخشی درمانی و عوارض جانبی بلندمدت آن دارد و باعث تفاوت‌های جنسیتی در پاسخ به درمان می‌شود. این مسئله می‌تواند ناشی از اثرات متفاوت متفورمین بر شاخص‌های التهابی و نیز بر محور هیپوتالاموس–هیپوفیز–تخمدان (HPO) و هیپوتالاموس–هیپوفیز–تیروئید (HPT) باشد.
شواهد نوظهور نشان می‌دهند که متفورمین می‌تواند در مدیریت بیماری‌هایی مانند سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS)، التهاب بافت پستان، و اختلالات آندومتر در این گروه زنان مؤثر باشد. با توجه به این مزایا، بررسی‌های تصادفی کنترل‌شده (RCT) بیشتری برای روشن شدن نقش متفورمین در زنان پیرامون و پس از یائسگی و درک بهتر از تأثیر وضعیت یائسگی بر اثربخشی آن ضروری است.
خلاصه
تعداد افراد مبتلا به پیش‌دیابت طی ۲۰ سال گذشته بیش از دو برابر شده و تا سال ۲۰۲۱ به حدود ۷۲۰ میلیون نفر در جهان رسیده است. پیش‌بینی می‌شود این رقم تا سال ۲۰۴۵ به یک میلیارد نفر افزایش یابد. در حالی‌که نوسانات هورمونی در طول چرخه قاعدگی می‌توانند به نوعی محافظت در برابر دیابت ایجاد کنند، نرخ کلی دیابت در زنان همچنان بالاست (۱۰.۵ درصد). برای زنانی که در دوران یائسگی قرار دارند، این وضعیت نگران‌کننده‌تر است؛ به‌طوری‌که نرخ دیابت در آنان از مردان هم بالاتر می‌رود.
علت احتمالی این موضوع، کاهش سطح هورمون‌های محافظی مانند استروژن و پروژسترون در دوران یائسگی است. با این حال، تاکنون پژوهش کافی درباره پیش‌دیابت در زنان یائسه و تأثیر تغییرات هورمونی بر درمان آن صورت نگرفته است. این مقاله با تمرکز بر استفاده از متفورمین در زنان پیرامون یائسگی تلاش کرده این شکاف اطلاعاتی را پر کند.
بر اساس مرور جدیدترین کارآزمایی‌های بالینی، متفورمین می‌تواند در کنترل پیش‌دیابت مؤثر باشد، هرچند دیدگاه‌ها متفاوت است. در حال حاضر، متفورمین تنها دارویی است که توسط انجمن دیابت آمریکا برای پیش‌دیابت توصیه شده است. اثربخشی آن در کنار تغییر سبک زندگی بیشتر است.
با وجود برخی نگرانی‌ها از جمله عوارض گوارشی و محدود بودن اثر در برخی افراد، متفورمین گزینه‌ای مفید برای مداخله زودهنگام به شمار می‌رود. همچنین مشخص شده که پاسخ زنان و مردان به متفورمین متفاوت است که این می‌تواند به تفاوت‌های هورمونی، ترکیب میکروبی روده و وضعیت وزن مرتبط باشد.
جالب اینجاست که متفورمین در زنانی که هنوز یائسه نشده‌اند اثربخشی بهتری دارد و به کاهش وزن و التهاب کمک می‌کند. همچنین در درمان برخی مشکلات مرتبط با یائسگی مانند التهاب پستان، سرطان، اختلالات آندومتر و PCOS نیز مؤثر است.
در پایان، مقاله تأکید می‌کند که باید راهنماهای درمانی ویژه‌ای برای پیش‌دیابت در زنان پیرامون یائسگی طراحی شود و تعامل هورمون‌های جنسی با تنظیم قند خون به‌خوبی درک گردد.
درک پیش‌دیابت و نقش متفورمین در زنان پیرامون یائسگی
پیش‌دیابت مرحله‌ای هشداردهنده است که در آن سطح قند خون بالاتر از حد طبیعی است اما هنوز به آستانه تشخیص دیابت نوع ۲ نرسیده است. تا سال ۲۰۲۱، حدود ۷۲۰ میلیون نفر در سراسر جهان به پیش‌دیابت مبتلا بوده‌اند و پیش‌بینی می‌شود این تعداد تا سال ۲۰۴۵ به یک میلیارد نفر برسد. افراد مبتلا به پیش‌دیابت در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به دیابت نوع ۲ قرار دارند، بنابراین شناسایی و مدیریت زودهنگام این وضعیت بسیار اهمیت دارد. با این وجود، هنوز تحقیقات کافی درباره تأثیر پیش‌دیابت بر زنان، به‌ویژه در دوران گذار یائسگی که با تغییرات هورمونی همراه است، صورت نگرفته است.
این مسئله یک خلأ مهم در دانش پزشکی محسوب می‌شود؛ چراکه شناخت بهتر تأثیرات پیش‌دیابت بر زنان می‌تواند نقش مهمی در پیشگیری از دیابت نوع ۲ در آینده ایفا کند.
متفورمین یکی از داروهای پرکاربرد برای درمان دیابت نوع ۲ است. اگرچه کاربرد اصلی آن کاهش سطح قند خون است، اما این دارو در زنان میانسال آثار مفید دیگری نیز دارد. برای نمونه، متفورمین می‌تواند در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) به کاهش سطح تستوسترون کمک کند، در تنظیم وزن بدن و توزیع چربی مؤثر باشد، و التهاب بافت پستان را کاهش دهد. همچنین شواهدی وجود دارد که متفورمین می‌تواند در درمان برخی مشکلات مربوط به پوشش داخلی رحم (آندومتر) مؤثر باشد و به‌عنوان جایگزینی برای درمان‌های هورمونی مانند پروژسترون مطرح شود.
این مرور روایتی چهار زمینه کلیدی را بررسی می‌کند: همه‌گیرشناسی (اپیدمیولوژی)، داروشناسی، کاربرد بالینی و چشم‌انداز آینده در رابطه با مصرف متفورمین برای پیشگیری از دیابت نوع ۲ در زنان مبتلا به پیش‌دیابت در دوران پیرامون یائسگی. این مقاله با ارائه مروری به‌روز از مکانیسم‌های دارویی متفورمین، به بررسی تفاوت‌های جنسیتی در اثربخشی درمان می‌پردازد و تأثیر نوسانات هورمونی در مراحل مختلف یائسگی بر پاسخ به درمان را تحلیل می‌کند. در نهایت، مسیرهای پژوهشی آینده با توجه به نیازهای برآورده‌نشده و شکاف‌های علمی موجود پیشنهاد می‌شوند.
۲ | وضعیت فعلی مصرف متفورمین در جمعیت مبتلا به دیابت
پیش‌دیابت و دیابت نوع ۲ (T2D): یک نگرانی جهانی رو به رشد
پیش‌دیابت و دیابت نوع ۲ دو اختلال متابولیک به‌سرعت در حال افزایش هستند که تأثیر قابل توجهی بر سلامت جهانی دارند. در سال ۲۰۲۱، شیوع اختلال تحمل گلوکز (IGT) در سطح جهانی حدود ۹.۱ درصد تخمین زده شد و انتظار می‌رود تا سال ۲۰۴۵ به ۱۰ درصد افزایش یابد. همچنین، شیوع گلوکز ناشتای مختل (IFG) در سال ۲۰۲۱ حدود ۵.۸ درصد بوده و پیش‌بینی می‌شود در سال ۲۰۴۵ به ۶.۵ درصد برسد. این ارقام براساس تحلیل جامع ۷۰۱۴ مطالعه به‌دست آمده‌اند و نشان‌دهنده دقت بالای برآوردها هستند.
جالب توجه اینکه، میزان شیوع IGT و IFG در زنان بالاتر از مردان گزارش شده است. از سوی دیگر، دیابت نوع ۲ به عنوان بزرگ‌ترین اپیدمی قرن ۲۱ شناخته شده است. طبق اطلس دیابت فدراسیون بین‌المللی دیابت (IDF)، ۱۰.۵ درصد از بزرگسالان ۲۰ تا ۷۹ ساله به دیابت مبتلا هستند، در حالی که تقریباً نیمی از آن‌ها از بیماری خود اطلاعی ندارند. از آنجایی که احتمال پیشرفت پیش‌دیابت به دیابت نوع ۲ زیاد است، پیشگیری بسیار اهمیت دارد. به‌عنوان مثال، یک پنل تخصصی از انجمن دیابت آمریکا (ADA) اعلام کرده که تا ۷۰٪ از افراد مبتلا به پیش‌دیابت، در نهایت دچار دیابت خواهند شد. همچنین، در یک مطالعه پیشگیری از دیابت در چین مشخص شد که بیش از ۹۰٪ افرادی که در ابتدا IGT داشتند، طی ۲۰ سال به دیابت مبتلا شدند. این آمارها لزوم مداخلات زودهنگام برای پیشگیری از پیشرفت بیماری را آشکار می‌سازد.
در حال حاضر، تعاریف مختلفی از پیش‌دیابت در راهنماهای پزشکی وجود دارد که مبتنی بر مقادیر آستانه HbA1c، گلوکز ناشتا و قند خون ۲ ساعته پس از صرف گلوکز هستند. با اینکه روش‌های جدیدی مانند پایش مداوم گلوکز (CGM) و آلبومین گلیکوزیله (GA) برای شناسایی پیش‌دیابت مورد بررسی قرار گرفته‌اند، هنوز ارزش بالینی آن‌ها برای جایگزینی یا تکمیل تعاریف موجود به‌طور کامل تأیید نشده است.
متفورمین: داروشناسی، مکانیسم عملکرد و آثار درمانی در اختلالات متابولیک
متفورمین در بدن متابولیزه نمی‌شود و به‌صورت تغییرنیافته از طریق ادرار دفع می‌شود. نیمه‌عمر آن حدود ۵ ساعت است و با کمک ناقل‌های کاتیونی آلی به بافت‌هایی مانند روده، کبد و کلیه منتقل می‌شود.
نقش متفورمین به‌عنوان درمان خط اول دیابت نوع ۲، در دستورالعمل‌های IDF، ADA، EASD و همچنین دستورالعمل‌های مربوط به بیماران کلیوی (KDIGO) به‌روشنی تأیید شده است. با اینکه این دارو به‌طور گسترده‌ای در کلینیک‌ها تجویز می‌شود، مکانیسم دقیق عملکرد آن هنوز به‌طور کامل روشن نیست. با این حال، مطالعات مختلف نشان داده‌اند که متفورمین عمدتاً از طریق فعال‌سازی آنزیم AMPK (پروتئین کیناز فعال‌شونده با AMP) در کبد عمل می‌کند.
فعال‌سازی AMPK منجر به مهار آنزیم‌های تولید چربی، افزایش اکسیداسیون اسیدهای چرب، کاهش چربی‌های کبدی و افزایش برداشت گلوکز می‌شود. این مکانیسم‌ها شبیه واکنش‌هایی هستند که در زمان ورزش‌های استقامتی اتفاق می‌افتند.
همچنین، شواهد جدیدی نشان می‌دهد که متفورمین دارای اثرات محافظت‌کننده قلبی است، به‌ویژه در مواجهه با آسیب‌های ناشی از ایسکمی و خون‌رسانی مجدد (I/R). فعال‌سازی AMPK باعث کاهش التهاب و کاهش آسیب به بافت عضله قلب می‌شود. این اثرات ممکن است با سطح هورمون‌ها نیز مرتبط باشند؛ مثلاً نشان داده شده که استرادیول می‌تواند به‌طور وابسته به دوز، AMPK را در عضله اسکلتی فعال کند. این موضوع احتمالاً نقش هورمون‌ها در تفاوت‌های پاسخ به متفورمین را توضیح می‌دهد.
علاوه بر کبد، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد دستگاه گوارش نقش مهمی در اثربخشی متفورمین دارد. مکانیسم‌هایی مانند مهار کمپلکس I در میتوکندری سلول‌های روده‌ای، افزایش ترشح GLP-1 و تولید متابولیت‌هایی مانند N-لاکتویلفنیل‌آلانین، منجر به کاهش اشتها، افزایش احساس سیری و کنترل بهتر قند خون می‌شوند.
از سوی دیگر، متفورمین با تغییر ترکیب میکروبیوتای روده، مانند افزایش باکتری‌های مفیدی چون Akkermansia muciniphila و Lactobacillus، به بهبود عملکرد سد روده‌ای و کاهش التهاب کمک می‌کند.
از نظر بالینی، متفورمین اثربخشی خود را در کاهش مقاومت به انسولین، کنترل وزن، بهبود پروفایل‌های چربی و عملکرد عروقی ثابت کرده است. همچنین مشخص شده که خطر بروز عوارض قلبی-عروقی و مرگ‌ومیر در افراد دیابتی یا چاق را کاهش می‌دهد. ترکیب آن با سایر داروهای ضد دیابت مانند سولفونیل‌اوره‌ها، DPP-4 و SGLT2 بدون افزایش قابل توجه خطر افت قند خون، کنترل قند مؤثرتری فراهم می‌سازد.
با این حال، متفورمین نیز بدون عارضه نیست. شایع‌ترین عوارض آن مشکلات گوارشی مانند تهوع و استفراغ است که در ۲۰ تا ۳۰ درصد موارد دیده می‌شود اما اغلب با ادامه مصرف، کاهش می‌یابد. عارضه نادر اما جدی آن، اسیدوز لاکتیک است که معمولاً در بیمارانی با نارسایی شدید کلیه رخ می‌دهد، چون دفع دارو در این بیماران مختل می‌شود.
کاربردهای نوین متفورمین در پیش‌دیابت
مزایا
در حال حاضر، متفورمین تنها داروی ضد دیابتی است که توسط انجمن دیابت آمریکا (ADA) برای درمان پیش‌دیابت توصیه شده است و در دست‌کم ۶۶ کشور برای این کاربرد تأیید شده است. مطالعات آینده‌نگر متعددی نشان داده‌اند که این دارو می‌تواند از پیشرفت پیش‌دیابت به دیابت نوع ۲ جلوگیری کرده و خطر بروز عوارض دیابتی را کاهش دهد.
مطالعه پیشگیری از دیابت (DPP) یکی از نخستین تحقیقات مهمی بود که اثرات مفید متفورمین بر آترواسکلروز کرونری را در جمعیت مبتلا به پیش‌دیابت نشان داد. در این مطالعه، شاخص CAC (کلسیم‌گذاری عروق کرونر) که نشانگر گرفتگی زیر بالینی عروق است، در گروه مصرف‌کننده متفورمین به‌طور معناداری کمتر از گروه دارونما بود. میانگین شدت CAC در گروه متفورمین ۳۹.۵ واحد آکاتستون (AU) بود در برابر ۶۶.۹ واحد در گروه دارونما. همچنین، شیوع CAC نیز در گروه متفورمین پایین‌تر بود (۷۵٪ در برابر ۸۴٪).
مطالعه دیگری با عنوان CODYCE نیز نشان داد که درمان با متفورمین باعث بهبود عملکرد اندوتلیال عروق کرونر در بیماران پیش‌دیابتی شده و خطر بروز رویدادهای قلبی را کاهش می‌دهد. در این مطالعه، سطوح شاخص‌های التهابی مانند گلبول‌های سفید، گرانولوسیت‌ها و TNF-α در بیماران مصرف‌کننده متفورمین کاهش یافته بود. فرض بر این است که متفورمین از طریق کاهش التهاب و نسبت لپتین به آدیپونکتین در چربی اطراف عروق کرونر، باعث کاهش خطر بروز رویدادهای قلبی می‌شود.
از نظر کنترل قند، مطالعات متعددی نشان داده‌اند که متفورمین می‌تواند کنترل گلوکز را در افراد پیش‌دیابتی بهبود دهد. یک کارآزمایی بالینی تصادفی و آزاد در چین نشان داد که مصرف متفورمین همراه با مداخلات سبک زندگی، در مقایسه با مداخله سبک زندگی به‌تنهایی، خطر پیشرفت به دیابت را حدود ۱۷٪ کاهش می‌دهد. مطالعه‌ای مشابه در استرالیا نیز نشان داد که افراد دریافت‌کننده متفورمین، به‌ویژه آن‌هایی که HbA1c بالاتری داشتند، در طول پیگیری ۱۸ تا ۲۴ ماهه، به کاهش معناداری در HbA1c و قند ناشتا دست یافتند.
در مطالعه‌ای دیگر، مصرف متفورمین به مدت ۱۲ ماه باعث کاهش معنادار میانگین قند ناشتا (از ۱۰۱.۷ به ۸۴.۱ mg/dL) و HbA1c (از ۵.۶٪ به ۵.۴٪) در زنان پیش‌دیابتی شد.
چندین متاآنالیز نیز اثربخشی متفورمین را تأیید کرده‌اند. در یکی از آن‌ها که شامل ۱۷ مطالعه بود، ریسک نسبی پیشرفت به دیابت در افراد دریافت‌کننده متفورمین، ۳۵٪ کمتر از گروه کنترل بود. در متاآنالیز دیگری با ۱۲ مطالعه تصادفی کنترل‌شده، اضافه کردن متفورمین به مداخله سبک زندگی باعث کاهش ۱۵٪ در خطر پیشرفت به دیابت و کاهش معنادار HbA1c شد.
معایب
با وجود مزایای یادشده، اثربخشی متفورمین در پیش‌دیابت بدون چالش نیست. بسیاری از مطالعات مانند DPP بر افرادی متمرکز بوده‌اند که در معرض خطر بالای پیشرفت به دیابت قرار داشتند؛ یعنی افراد زیر ۶۰ سال، دارای شاخص توده بدنی (BMI) ≥۳۵ kg/m²، با سابقه دیابت بارداری (GDM) یا هایپرگلیسمی قابل توجه.
دکتر دیویدسون در مقاله‌ای، ضرورت استفاده از متفورمین در پیش‌دیابت را زیر سؤال برده و اشاره کرده است که بسیاری از مبتلایان به پیش‌دیابت هرگز دچار دیابت نمی‌شوند و ممکن است سطح قند خونشان به محدوده طبیعی بازگردد. همچنین، برخلاف دیابت نوع ۲، خطر عوارض میکروواسکولار در پیش‌دیابت بسیار پایین است. از این‌رو، او متفورمین را فاقد «مزیت فوری» دانسته است، به‌جز کاهش بیشتر سطح قند خون در افرادی که هنوز به دیابت نرسیده‌اند.
از دیگر نگرانی‌های مطرح‌شده می‌توان به عوارض بلندمدت از جمله کمبود ویتامین B12 اشاره کرد، به‌ویژه در دوزهای بالاتر از ۱۵۰۰ میلی‌گرم در روز و مدت مصرف بیش از ۴ سال. همچنین، تغییر سبک زندگی به‌تنهایی می‌تواند جایگزین مناسبی برای متفورمین باشد. در مطالعه Look AHEAD، مداخلات سبک زندگی مانند کاهش وزن منجر به بهبود قابل توجه در شاخص‌های قلبی و حتی بازگشت دیابت نوع ۲ در برخی موارد شد. جالب آنکه، در مطالعه DPP نیز بیشترین کاهش در بروز دیابت مربوط به گروه مداخله سبک زندگی بود، نه متفورمین.
داروی جدیدی به نام تیرزپاتید (tirzepatide) که یک آگونیست دوگانه GIP و GLP-1 محسوب می‌شود، در برخی مطالعات اثربخشی بیشتری از متفورمین در کاهش وزن و کنترل قند خون نشان داده است. با این حال، هزینه بالای آن (حدود ۵۹ هزار دلار برای هر سال زندگی تعدیل‌شده با کیفیت) مانعی برای کاربرد وسیع آن است. همچنین، تیرزپاتید با بروز بیشتر عوارض گوارشی همراه است.
پاسخ به انتقادات
با وجود نقدهایی که به کاربرد متفورمین در پیش‌دیابت وارد شده، دلایلی وجود دارد که آن را همچنان گزینه‌ای مناسب برای این جمعیت معرفی می‌کند.
نخست آنکه، طبق نظر هرمن و همکارانش، متفورمین باید در افراد پرخطر که شرایط مطالعه DPP را دارند، تجویز شود، زیرا مزایای اثبات‌شده‌ای در پیشگیری از دیابت و عوارض آن دارد. همچنین، بین شروع واقعی دیابت و تشخیص آن، معمولاً تأخیر ۳ تا ۸ ساله وجود دارد که در این مدت، بسیاری از بیماران دچار آسیب‌های میکروواسکولار می‌شوند. بنابراین، مداخله زودهنگام با داروی ایمن، مؤثر و کم‌هزینه‌ای مانند متفورمین منطقی است.
دوم، گرچه مداخلات سبک زندگی در تئوری مؤثرترند، ولی به‌شدت وابسته به مشارکت بیمار و اجرای مداوم آن‌ها هستند. مطالعه Look AHEAD نشان داد که بیشتر شرکت‌کنندگان پس از یک سال، وزن ازدست‌رفته را دوباره به‌دست آوردند. همچنین، تنها افرادی که ۵ تا ۱۰٪ کاهش وزن داشتند، کاهش خطر قلبی-عروقی را تجربه کردند. بنابراین، مداخلات دارویی مانند متفورمین در افراد پرخطر همچنان جایگاه مهمی در بالین دارند.
تفاوت‌های جنسیتی در اثرات متفورمین
شیوع اختلال تحمل گلوکز (IGT) در میان زنان همچنان بالا باقی خواهد ماند؛ به‌طوری‌که پیش‌بینی می‌شود تا سال ۲۰۴۵ به ۱۰.۵٪ برسد. این میزان در زنان قبل و حین یائسگی مشابه مردان در همان رده سنی است، اما پس از یائسگی، میزان IGT در زنان به‌طور قابل‌توجهی از مردان (در سنین ۷۰ تا ۷۴ سال) پیشی می‌گیرد. احتمالاً علت این افزایش، از بین رفتن آثار محافظتی هورمون‌هایی مانند استروژن در دوران پس از یائسگی است.
تغییرات هورمونی ناشی از گذار به یائسگی، شامل تغییر در هورمون‌های جنسی، ترکیب بدن، توزیع چربی، و وضعیت‌های متابولیک و چربی‌خونی، همگی می‌توانند خطر ابتلا به دیابت را افزایش دهند. درک این روندها، لزوم طراحی مداخلات هدفمند براساس جنس را در طول چرخه زندگی نشان می‌دهد.
شواهد علمی حاکی از آن است که جنسیت نقشی اساسی در تعدیل پاسخ به درمان با متفورمین ایفا می‌کند. در مطالعه MARCH (درمان اولیه هیپوگلیسمی در چینی‌ها با متفورمین و آکاربوز)، مشخص شد که زنان تحت درمان با متفورمین نسبت به مردان، سطح قند ناشتای پایین‌تر و پاسخ پس از وعده غذایی بهتری در هفته‌های ۲۴ و ۴۸ داشتند.
مطالعات دیگر نیز تفاوت‌های جنسی در مسیرهای سیگنال‌دهی مربوط به متفورمین را نشان داده‌اند؛ از جمله تغییرات در مسیر AMPK و فعال‌سازی اتوفاژی که منجر به تفاوت در پاسخ به اثرات ضددرد متفورمین در دردهای نوروپاتیک شده است.
مکانیسم‌های احتمالی تفاوت جنسیتی در پاسخ به متفورمین
۱. تعامل با هورمون‌های جنسی:
برخی مسیرهای مولکولی اثر متفورمین تحت تأثیر هورمون‌های جنسی قرار دارند. به عنوان مثال، استرادیول می‌تواند مسیر PI3K-Akt را فعال کند، که منجر به کاهش فعالیت فاکتورهای التهابی و پیش‌مرگ سلولی مانند FOXO1 و FOXO2 و در نتیجه تقویت پاسخ ضدالتهابی و ضدآپوپتوزی می‌شود. این مسیرها می‌توانند بخشی از تفاوت‌های جنسیتی در پاسخ به متفورمین را توضیح دهند.
۲. تفاوت در میکروبیوتای روده‌ای:
زنان و مردان الگوهای متفاوتی از ترکیب میکروبیوتای روده دارند که تحت تأثیر هورمون‌های جنسی است. مثلاً هورمون پروژسترون می‌تواند رشد برخی باکتری‌های خاص مانند باکتروئیدها را افزایش دهد. مطالعات مختلف ارتباط مثبت بین این باکتری‌ها و اثربخشی متفورمین را نشان داده‌اند. همین تفاوت‌ها ممکن است دلیل شیوع بیشتر عوارض گوارشی مانند اسهال در زنان باشد، حتی زمانی‌که دوز مصرفی آن‌ها پایین‌تر از مردان است.
۳. تفاوت در بروز عوارض جانبی:
مطالعات نشان داده‌اند که زنان بیشتر از مردان عوارض جانبی متفورمین را تجربه می‌کنند. به‌عنوان نمونه، ۳۹.۶٪ از زنان در مقایسه با ۳۰.۹٪ از مردان، حداقل یک عارضه جانبی دارویی را گزارش کرده‌اند که می‌تواند منجر به تغییر دارو یا کاهش دوز متفورمین شود. شایع‌ترین عارضه‌ای که منجر به قطع دارو می‌شود، ناراحتی‌های شکمی است.
۴. تفاوت در وزن بدن و دوز دارو:
از آنجایی که دوز متفورمین برای بزرگسالان معمولاً ثابت است، زنان که به‌طور میانگین وزن کمتری نسبت به مردان دارند، ممکن است در معرض دریافت نسبی بالاتری از دارو قرار گیرند. این موضوع احتمال بروز عوارض جانبی را افزایش می‌دهد. اگرچه برخی مطالعات تفاوت معناداری از نظر اثربخشی بین دو جنس گزارش نکرده‌اند، اما بررسی دقیق‌تر ترکیب بدن، چربی احشایی، توده عضلانی و مقاومت به انسولین ضروری به‌نظر می‌رسد.
به‌طور کلی، به‌نظر می‌رسد تعامل متفورمین با هورمون‌های جنسی، هم بر اثربخشی درمان و هم بر عوارض جانبی آن تأثیر می‌گذارد. از آنجایی که در طول عمر زنان دوره‌هایی مانند بلوغ، بارداری و یائسگی همراه با تغییرات شدید هورمونی رخ می‌دهد، ارزیابی پاسخ به متفورمین در هر یک از این مراحل بسیار مهم است. به‌ویژه در دوران پیرامون یائسگی که نوسانات هورمونی بسیار شدید است، پاسخ به درمان با متفورمین می‌تواند به‌طور قابل‌توجهی متغیر باشد.
۵ | اثرات متفورمین در زنان در مراحل مختلف پیرامون یائسگی
یائسگی به‌صورت گذشته‌نگر تعریف می‌شود و زمانی اتفاق می‌افتد که زن برای ۱۲ ماه متوالی قاعدگی نداشته باشد، نشانه‌ای از پایان فعالیت تخمدان‌ها. دوره «پیرامون یائسگی» یا انتقال به یائسگی، از مدت کوتاهی پیش از یائسگی آغاز می‌شود و تا زمان پایان قاعدگی ادامه می‌یابد. این دوره با نوسانات هورمونی، بی‌نظمی در چرخه‌های قاعدگی، و علائم متعددی همراه است که نشانه‌های گذار بدن به سوی یائسگی هستند.
در بیشتر زنان، این مرحله بین سنین ۴۰ تا ۵۰ سالگی آغاز می‌شود و ممکن است تا اوایل دهه ۵۰ ادامه یابد. با این حال، زمان دقیق آن بسته به ویژگی‌های فردی متفاوت است. به همین دلیل، اصطلاحات پیش‌یائسگی، پیرامون یائسگی و پس‌یائسگی می‌توانند در مطالعات و جمعیت‌ها، تعاریف متفاوتی داشته باشند.
۵.۱ | اثربخشی متفورمین در پیشگیری از دیابت نوع ۲ در مراحل مختلف یائسگی
بررسی‌ها نشان داده‌اند که متفورمین در زنان در مراحل مختلف یائسگی، اثربخشی متفاوتی دارد. در یک مطالعه، مشخص شد که در زنان پیش‌یائسه (میانگین سنی ۴۵.۷ سال)، میزان بروز دیابت ۶.۶ مورد به ازای هر ۱۰۰ نفر-سال بود، در حالی که در زنان پس‌یائسه (میانگین سنی ۵۵.۱ سال) این عدد به ۸.۹ مورد رسید.
جالب‌تر اینکه، در همین مطالعه، زنان پس‌یائسه به دو گروه تقسیم شدند: زنانی با یائسگی طبیعی (میانگین سنی ۵۶.۴ سال) و زنانی که تخمدان‌هایشان به‌صورت جراحی برداشته شده بود (یائسگی ناشی از اوفورکتومی؛ میانگین سنی ۵۳ سال). در این مقایسه، متفورمین در زنان با یائسگی طبیعی مؤثرتر از گروه دیگر بود: نرخ بروز دیابت در زنان با یائسگی طبیعی ۵.۰ مورد در هر ۱۰۰ نفر-سال بود، در حالی که در گروه اوفورکتومی، ۱۰.۳ مورد گزارش شد.
تا زمان نگارش این مقاله، مطالعه منتشرشده‌ای که به‌طور مستقیم اثربخشی متفورمین را در مراحل مختلف یائسگی با هم مقایسه کند، در دست نیست؛ بیشتر مطالعات فقط به حضور زنان در مراحل مختلف یائسگی در نمونه‌های خود اشاره کرده‌اند، بدون تحلیل جداگانه.
مکانیسم‌های پیشنهادی برای تفاوت اثربخشی متفورمین در مراحل مختلف یائسگی
۱. کاهش وزن و شاخص‌های التهابی:
در زنان پس‌یائسه، متفورمین باعث کاهش چربی بدن و افزایش هورمون GLP-1 و حساسیت به لپتین می‌شود. این تغییرات باعث احساس سیری بهتر و کاهش وزن می‌گردند. در بیماران دیابتی با چاقی مرکزی، مصرف متفورمین منجر به کاهش حداقل ۱۶٪ در چربی احشایی شده است، احتمالاً به‌دلیل افزایش آنزیم‌های مرتبط با اکسیداسیون چربی در کبد، بافت چربی قهوه‌ای و عضله اسکلتی.
۲. اثر بر محور هیپوتالاموس–هیپوفیز–تخمدان (HPO):
اثربخشی متفورمین در زنان پس‌یائسه ممکن است به دوز دارو، سطح پایه گنادوتروپین‌ها، مقاومت به انسولین و بهبود حساسیت به انسولین بستگی داشته باشد. در مطالعه‌ای، مصرف دوز بالای متفورمین (۳ گرم در روز) در زنان پس‌یائسه مبتلا به دیابت نوع ۲، منجر به کاهش ۳۰٪ در هورمون FSH و تمایل به کاهش ۲۵٪ در LH شد. این اثرات با سطح پایه گنادوتروپین‌ها مرتبط بود و نشان داد که اثر متفورمین در مراحل مختلف یائسگی می‌تواند متفاوت باشد.
۳. اثر بر محور هیپوتالاموس–هیپوفیز–تیروئید (HPT) و پرولاکتین:
مطالعاتی نشان داده‌اند که متفورمین می‌تواند سطح هورمون TSH و پرولاکتین را در زنان پس‌یائسه کاهش دهد، به‌ویژه در زنانی که تحت درمان جایگزینی با استرادیول قرار دارند. این اثرات با بهبود حساسیت به انسولین مرتبط بوده و نشان می‌دهد که استرادیول نقش مهمی در تعدیل اثر متفورمین دارد.
نقش متفورمین در PCOS، التهاب بافت پستان، سرطان و اختلالات آندومتر
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS):
چاقی و مقاومت به انسولین از عوامل اصلی PCOS، بی‌تخمکی و نقص فاز لوتئال در زنان پیش‌یائسه هستند. متفورمین در کاهش سطح تستوسترون خون (۲۰ تا ۲۵٪ کاهش) در زنان مبتلا به PCOS مؤثر است، عمدتاً به‌دلیل کاهش انسولین یا رفع مقاومت به آن. همچنین، این دارو باعث بهبود باروری، تنظیم چرخه قاعدگی، کنترل وزن و ترکیب بدن می‌شود. یک متاآنالیز شامل ۳۸ کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده با مجموع ۳۴۹۵ زن، این اثرات مثبت را تأیید کرده، هرچند که ناهمگونی قابل‌توجهی بین نتایج وجود داشته است که ممکن است به عوامل ژنتیکی یا زمینه‌ای مرتبط باشد.
التهاب بافت پستان:
در مطالعه‌ای بر زنان پیش‌یائسه با سندرم متابولیک، متفورمین باعث کاهش معنادار تراکم CD68 (نشانگر ماکروفاژها) در بافت چربی پستان شد. همچنین، در مدل حیوانی موش ماده اوورکتومی‌شده، متفورمین باعث کاهش التهاب بافت چربی، کاهش اندازه تومورهای پستان و کاهش تشکیل تومورهای جدید شد.
اختلالات آندومتر:
در مطالعه‌ای که متفورمین را با مدروکسی‌پروژسترون استات در زنان پیرامون یائسگی با آندومتر پرولیفراتیو بررسی کرد، مشخص شد که متفورمین در رفع ضایعات خوش‌خیم آندومتر به اندازه پروژسترون مؤثر است و می‌تواند به‌عنوان جایگزینی بالقوه در درمان اختلالات آندومتر مطرح شود.
چشم‌انداز آینده استفاده از متفورمین در زنان نزدیک به یائسگی
راهنمای‌های مدیریت پیش‌دیابت در زنان نزدیک به یائسگی هنوز به‌طور کامل توسعه نیافته‌اند، چرا که مطالعات موجود محدودیت‌های متعددی دارند. نخست، بیشتر شواهد از جمعیت‌های دیابتی به‌دست آمده‌اند و نه به طور خاص از افراد مبتلا به پیش‌دیابت، و حتی کمتر از جمعیت زنان. با این حال، پیش‌دیابت نباید صرفاً به‌عنوان یک عامل خطر تلقی شود، بلکه یک وضعیت پاتولوژیک جدی است که عوارض قابل توجهی به همراه دارد؛ بنابراین، استناد به مطالعات مربوط به دیابت برای تدوین راهنمای‌های مدیریت پیش‌دیابت محدودیت‌هایی دارد.
دوم، تحقیقات جامع درباره تمام مراحل یائسگی انجام نشده است. کمبود مطالعات هدفمند درباره جمعیت زنان نزدیک به یائسگیاهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا در این دوره تغییرات هورمونی نوسان زیادی دارند که می‌تواند پاسخ بدن به متفورمین را تحت تأثیر قرار دهد. بیشتر شواهد موجود یا به زنان مسن‌تر پرداخته‌اند یا به جمعیت گسترده‌تری، بدون تمرکز خاص بر زنان نزدیک به یائسگی. همچنین، تاکنون هیچ مطالعه مقدماتی قابل توجهی درباره اثرات متفورمین در این جمعیت انجام نشده است. سوم، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد تفاوت‌های جنسی در اثربخشی و عوارض جانبی متفورمین مهم است و باید این نوسانات هورمونی در نظر گرفته شود. به طور منطقی می‌توان انتظار داشت که فارماکوکینتیک (رفتار دارو در بدن) و اثرات درمانی متفورمین در زنانی که تحت تغییرات هورمونی یائسگی هستند متفاوت باشد. در این زمینه، تغییرات در دفع دارو که عمدتاً به دلیل تغییرات عملکرد کلیوی و نوسانات هورمونی رخ می‌دهد، اهمیت بیشتری نسبت به تغییرات جذب یا بازجذب دارو دارد. با این حال، شواهد کمی وجود دارد که تعامل مستقیم بین درمان‌های هورمونی یا نوسانات هورمونی مرتبط با یائسگی و نشانگرهای زیستی دخیل در مکانیسم اثر متفورمین مانند لپتین، GLP-1 و میکروبیوتای میزبان–روده را بررسی کرده باشد. اگرچه برخی مطالعات ارتباطات احتمالی را پیشنهاد داده‌اند، اما فیزیولوژی بیماری که پاسخ متفاوت به متفورمین در زنان نزدیک به یائسگیرا توضیح دهد، همچنان به خوبی شناخته نشده است.
در نهایت، استفاده از متفورمین در زنان مبتلا به بیماری‌های زنانگی مانند سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) در جمعیت‌های قبل از یائسگی به طور گسترده مطالعه شده است. این دارو اکنون در دستورالعمل‌های بالینی مهم برای مدیریت PCOS توصیه می‌شود و در بیش از ۱۳ کشور برای این کاربرد تأیید شده است. اگرچه تعامل وضعیت یائسگی و PCOS به خوبی درک نشده است، اما مشخص است که پیامدهای متابولیکی PCOS معمولاً فراتر از سنین باروری ادامه می‌یابد. در برخی موارد، PCOS ممکن است از دوران یائسگی نیز فراتر رود، به طوری که هایپرآندروژنیسم (افزایش هورمون‌های مردانه) که عامل اصلی خطر متابولیکی بلندمدت است، پایه ارتباط بین PCOS در زنان یائسه و سندرم متابولیک محسوب می‌شود. بنابراین، استفاده از متفورمین در زنان نزدیک به یائسگی ممکن است با وجود سایر بیماری‌های هورمونی وابسته به زنانگی مانند PCOS پیچیده‌تر شود.
علاوه بر نقش تثبیت قند خون، متفورمین پتانسیل‌های مفیدی در بهبود عملکرد شناختی، سلامت جنسی و تنظیم خلق و خو نشان داده است، اگرچه شواهد در این زمینه‌ها متناقض است. در حوزه شناختی، متفورمین ممکن است از طریق فعال‌سازی AMPK و کاهش التهاب اثرات نورمحافظتی داشته باشد؛ برخی مطالعات کاهش خطر زوال عقل را گزارش کرده‌اند، اما برخی دیگر نگرانی‌هایی درباره استفاده طولانی‌مدت و کمبود ویتامین B12 مطرح کرده‌اند. در زمینه عملکرد جنسی، متفورمین به ویژه در زنان مبتلا به PCOS مفید است و تعادل هورمونی و پروفایل متابولیکی را بهبود می‌بخشد. همچنین، این دارو ممکن است علائم افسردگی را کاهش دهد، به خصوص در جمعیت‌هایی که دچار اختلالات متابولیکی یا هورمونی هستند، احتمالاً از طریق بهبود حساسیت به انسولین و کاهش التهاب سیستمیک. نکته مهم دیگر این است که تفاوت‌های نژادی و قومی بر اثربخشی متفورمین تأثیرگذارند که عمدتاً به دلیل پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در انتقال‌دهنده‌های دارویی مانند Organic Cation Transporter 1 (OCT1) و پاسخ‌های گلیسمیک متغیر است. اگرچه آسیایی‌های شرقی و جنوبی معمولاً حساسیت بیشتری به متفورمین دارند، جمعیت‌های آفریقایی-آمریکایی و هیسپانیک نیز نتایج مطلوبی نشان داده‌اند. این یافته‌ها بر نیاز به تحقیقات جامع‌تر و رویکردهای شخصی‌سازی‌شده در درمان با متفورمین، به ویژه در زنان در مرحله نزدیک به یائسگی، تأکید می‌کنند.
نتیجه‌گیری
با افزایش شیوع پیش‌دیابت، توجه ویژه به پروفایل‌های هورمونی منحصر به فرد زنان نزدیک به یائسگی ضروری است؛ گروهی که اغلب در تحقیقات بالینی کمتر حضور دارند و در عمل نیز کمتر مورد توجه قرار می‌گیرند. با این حال، اثربخشی و ایمنی بلندمدت متفورمین در این گروه هنوز نامشخص است، زیرا شواهد فعلی محدود بوده و به طور کافی به تفاوت‌های فردی در مراحل مختلف یائسگی توجه نکرده‌اند. بنابراین، این بررسی هدفش راهنمایی مستقیم در استفاده بالینی نیست، بلکه بر نیاز به تحقیقات بیشتر تأکید دارد. پیشرفت در این حوزه نیازمند مطالعات بالینی تصادفی بزرگ و طراحی شده با دقت بالا است که به طور خاص مراحل تعریف شده نزدیک به یائسگی و یائسگی را هدف قرار دهند تا فرضیات مطرح شده در این بررسی را به دقت آزمایش کنند.