ترومبوسیتوز اطلاعاتی در مورد ترومبوسیتمی

ترومبوسیتوز به عنوان تعداد پلاکت ها بالاتر از حد بالایی محدوده طبیعی (۴۵۰ x 109 ^/ L در بزرگسالان) تعریف می شود ^{[ ۱ ]} .

هدف این مقاله تشریح تشخیص، بررسی و مدیریت بیماران مبتلا به ترومبوسیتوز و برجسته کردن عوارض احتمالی است. تمایز بین بیماری هماتولوژیک واقعی ایجاد کننده ترومبوسیتوز و ترومبوسیتوز ثانویه یا واکنشی ناشی از پاسخ فیزیولوژیکی اغراق آمیز به یک مشکل اولیه مهم است.

تعدادی از بیماری های هماتولوژیک باعث ترومبوسیتوز می شوند. ترومبوسیتوز اولیه یک اختلال میلوپرولیفراتیو مزمن است. با این حال، بیماری‌های هماتولوژیک دیگری نیز وجود دارند که می‌توانند باعث ترومبوسیتوز شوند، از جمله سایر نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPNs)، سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) و سندرم‌های همپوشانی. MPN ها مانند ترومبوسیتوز اولیه (ترومبوسیتمی ضروری)، پلی سیتمی ورا و میلوفیبروز، اختلالات کلونال فیلادلفیا منفی مغز استخوان هستند ^{[ ۲ ]} .

مطالعه ای که در مجله British Journal of General Practice منتشر شد، اهمیت بالقوه ترومبوسیتوز را برجسته کرد. افزایش بروز سرطان در افرادی که تعداد پلاکت ها افزایش یافته بود. افزایش بروز سرطان با افزایش سن و افزایش تعداد پلاکت ها افزایش می یابد. سرطان های ریه و کولورکتال شایع ترین سرطان های تشخیص داده شده در گروه ترومبوسیتوز بودند. تقریباً ۱/۳ از کسانی که متعاقباً با این دو نوع سرطان تشخیص داده شدند، هیچ علامتی مبنی بر سرطان نداشتند ^{[ ۳ ]} .

اتیولوژی

به طور کلی دو نوع ترومبوسیتوز وجود دارد:

بیماری های هماتولوژیک از جمله ترومبوسیتوز اولیه

ترومبوسیتوز اولیه (همچنین به عنوان ترومبوسیتوز ضروری، ترومبوسیتمی ضروری و ترومبوسیتمی اولیه نیز شناخته می شود) به دلیل عدم تنظیم تولید پلاکت ها (تولید خودگردان) است و یکی از ویژگی های تعدادی از اختلالات میلوپرولیفراتیو است. ویژگی ها شامل تعداد پلاکت بیش از ۶۰۰ x 109 ^/ L، هیپرپلازی مگاکاریوسیت، اسپلنومگالی و تمایل به ترومبوز و خونریزی است. بقای پلاکت طبیعی است اما عملکرد طبیعی نیست.

سایر بیماری های هماتولوژیک که باعث ترومبوسیتوز می شوند عبارتند از میلوپرولیفراتیو، میلودیسپلاستیک یا ترکیبی از هر دو. این شامل برخی از سرطان خون است.

ترومبوسیتوز ثانویه یا واکنشی

این می تواند ثانویه به تعدادی از شرایط باشد. این یک پاسخ فیزیولوژیکی اغراق آمیز به یک مشکل اولیه، مانند عفونت است. فاکتور محرک (مثلا عفونت) منجر به آزاد شدن سیتوکین هایی می شود که باعث افزایش تولید پلاکت می شود. اغلب یک پدیده گذرا است که با برطرف شدن علت زمینه ای ناپدید می شود.

ژنتیک ^{[ ۴ ]}

جهش در تنظیم کننده های کلیدی ترومبوپوئیتین، گیرنده ترومبوپوئیتین MPL و JAK2، در ۵۰-۶۰٪ از بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی یا میلوفیبروز اولیه و در ۱۰-۲۰٪ از ترومبوسیتوز ارثی یافت می شود. هنگامی که در حالت هتروزیگوت وجود دارد، جهش JAK2-V617F ترجیحاً مگاکاریوپوزیس را تحریک می کند و در بیشتر موارد به صورت ترومبوسیتمی ضروری ظاهر می شود. هموزیگوت JAK2-V617F باعث کاهش مگاکاریوپوزیس به نفع افزایش اریتروپوئیزی می شود که منجر به پلی سیتمی ورا و/یا میلوفیبروز می شود.

همهگیرشناسی

ترومبوسیتوز اولیه ^{[ ۵ ]}

• ترومبوسیتوز اساسی شایع ترین نوع نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو است.
• شیوع آن ۳۸ تا ۵۷ در هر ۱۰۰۰۰۰ گزارش شده است که زنان بیشتر تحت تأثیر قرار می گیرند.
• بروز ترومبوسیتوز ضروری با افزایش سن افزایش می‌یابد و اکثر بیماران بین ۵۰ تا ۶۰ سال مراجعه می‌کنند.

ترومبوسیتوز ثانویه

بیشترین میزان بروز در سه ماه اول زندگی است و نوزادان نارس بیشتر از نوزادان ترم مستعد هستند. 

ارائه

ترومبوسیتوز اولیه

ویژگی‌های بالینی می‌تواند به افزایش تمایل به خونریزی و، نسبتاً عجیب، افزایش تمایل به ترومبوز مربوط باشد. مکانیسم‌هایی که باعث ایجاد این دو پدیده می‌شوند به خوبی درک نشده‌اند، اما تصور می‌شود که با کاهش تجمع، تجمع بیش از حد، و حضور مولتی‌مرهای فاکتور فون ویلبراند با وزن مولکولی بالا (مواد آزاد شده توسط بافت در صورت نیاز به انعقاد) مرتبط باشد.

• حدود یک سوم بیماران در زمان تشخیص بدون علامت هستند.
• اکثر بیماران علامت دار علائم وازوموتور یا علائم مربوط به ترومبوز عروق کوچک یا بزرگ دارند. برخی با خونریزی ظاهر می شوند.
• بین ۲۰ تا ۳۰ درصد از بیماران علائم اساسی دارند که معمولاً شامل تعریق، تب خفیف و خارش است. کاهش وزن غیرعادی است.
• در معاینه، ۵۰-۴۰ درصد بیماران در مراجعه به طحال و ۲۰ درصد مبتلا به هپاتومگالی هستند. یافته های بالینی در غیر این صورت قابل توجه نیستند.
• ویژگی های بالینی می تواند شامل موارد زیر باشد:
  • علائم عصبی:
    • سردرد (شایع ترین علامت عصبی).
    • درد سوزش و ظاهر تاریک اندام ها (اریترومالژیا).
    • اپیزودهای ایسکمیک گذرا و پارستزی.
    • سایر علائم گذرا (از جمله سرگیجه، دیس آرتری، سنکوپ، میگرن، تشنج و غیره).
  • ترومبوز شریانی:
    • شریان های قلبی، کلیوی و پا (ممکن است).
    • درد یا قانقاریا انگشتان پا و انگشتان دست.
  • ترومبوز وریدی:
    • وریدهای طحال، کبدی یا پا و لگن ممکن است درگیر شوند.
    • پریاپیسم نادر است.
    • فشار خون ریوی (ممکن است ناشی از ترومبوآمبولی باشد).
  • خون ریزی:
    • عمدتاً گوارشی (GI) – اغلب زخم اثنی عشر را به دنبال ترومبوز دئودنوم شبیه سازی می کند.
    • همچنین ممکن است چشم، لثه، پوست، مجاری ادراری، مفاصل و مغز را درگیر کند.
    • خونریزی معمولاً شدید نیست (فقط به ندرت نیاز به تزریق خون دارد).
    • خونریزی غیرمعمول است مگر اینکه تعداد پلاکت ها از ۱۰۰۰×۱۰۹ ^/ L بیشتر شود.
  • عوارض بارداری:
    • سقط خودبخودی (معمولاً سه ماهه اول).
    • انفارکتوس جفت (باعث محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ جنین).
    • خونریزی بیش از حد در هنگام زایمان – این نادر است.

ترومبوسیتوز ثانویه

• ممکن است سابقه بیماری اولیه ایجاد شود (مثلاً عفونت) اما گاهی اوقات عامل ایجاد کننده مشخص نیست.
• علائم شایع در ترومبوسیتوز اولیه به طور قابل توجهی وجود ندارد.
• هیچ یافته بالینی خاصی در معاینه وجود ندارد.

تشخیص افتراقی ^{[ ۶ ]}

• هماتولوژی اولیه:
  • ترومبوسیتوز اولیه (ترومبوسیتوز ضروری).
  • پلی سیتمی ورا (هماتوکریت نیز افزایش یافته است).
  • میلوفیبروز اولیه
  • میلودیسپلازی با del(5q).
  • کم خونی مقاوم به درمان (با سیدروبلاست های حلقه همراه با ترومبوسیتوز مشخص).
  • لوسمی میلوئیدی مزمن.
  • لوسمی میلومونوسیتی مزمن.
  • لوسمی میلوئید مزمن آتیپیک.
  • MDS/نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو، غیرقابل طبقه بندی (MDS/MPN-U).
• ترومبوسیتوز ثانویه یا واکنشی:
  • عفونت (علل عفونی شایع عبارتند از مننژیت، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی و تحتانی، عفونت های دستگاه ادراری، گاستروانتریت، آرتریت سپتیک، استئومیلیت و سپسیس عمومی).
  • التهاب (به عنوان مثال، آرتریت روماتوئید، بیماری کاوازاکی، پورپورای هنوخ شونلاین، بیماری التهابی روده).
  • آسیب بافتی (به عنوان مثال، سوختگی، تروما، شکستگی).
  • هیپوسپلنیسم.
  • بعد از عمل.
  • خونریزی
  • کمبود آهن.
  • بدخیمی (به ویژه سارکوم بافت نرم، استئوسارکوم).
  • همولیز.
  • درمان دارویی – به عنوان مثال، کورتیکواستروئیدها. آدرنالین (اپی نفرین).
  • تجویز سیتوکین (به عنوان مثال، ترومبوپوئیتین).
  • پس از شیمی درمانی میلو سرکوبگر، بازگشت مجدد.
  • بازگشت از علل دیگر – به عنوان مثال، با کم خونی فقر آهن، مرحله بهبودی پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایدیوپاتیک (ITP).
  • پس از برداشتن طحال.
  • اختلالات کلیوی (به عنوان مثال، سندرم نفروتیک، نفریت).
  • نوزادان کم وزن/نارس.

اینها باید بیشتر از ترومبوسیتوز کاذب افتراق داده شوند ^{[ ۶ ]} .

تحقیقات

تشخیص ترومبوسیتوز اولیه اساساً یکی از موارد طرد است. برخی یا همه تحقیقات زیر ممکن است لازم باشد:

FBC

• مشخصه ترومبوسیتوز ضروری ترومبوسیتوز پایدار است. این معمولاً بیشتر از ۶۰۰ x 10 ^۹ / L است.
• سایر یافته ها ممکن است شامل لکوسیتوز، اریتروسیتوز و کم خونی خفیف باشد.
• سلول های پیش ساز نابالغ (مانند میلوسیت ها، متامیلوسیت ها) ممکن است گاهی دیده شوند.
• پلاکت های بزرگ (ترومبوسیت ها) نیز ممکن است در اسمیر معمول خون محیطی شناسایی شوند.
• گاهی اوقات بازوفیلی و ائوزینوفیلی خفیف رخ می دهد.

آسپیراسیون مغز استخوان

• هایپرسلولیتی در ۹۰ درصد موارد.
• هیپرپلازی مگاکاریوسیتی شایع است.
• مگاکاریوسیت های غول پیکر دیده می شوند.
• هیپرپلازی پیش سازهای گرانولوسیت و رتیکولوسیت ممکن است دیده شود.
• افزایش رتیکولین مغز استخوان تشخیص داده می شود.
• عدم وجود میلوفیبروز قابل توجه است (این امر باعث ایجاد شک متاپلازی میلوئید آگنوژنیک می شود).
• ممکن است ذخایر آهن وجود نداشته باشد.

مطالعات لخته شدن و تجمع پلاکتی

• مطالعات زمان پروترومبین و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال معمولاً طبیعی هستند.
• زمان خونریزی گاهی طولانی می شود.
• مطالعات تجمع پلاکتی غیرطبیعی است و تجمع پلاکتی مختل (به آدرنالین (اپی نفرین)، آدنوزین دی فسفات (ADP) و کلاژن را نشان می دهد، اما نه به ریستوستین و اسید آراشیدونیک).
• برخی از بیماران ممکن است تجمع پلاکتی خود به خود داشته باشند.

توده گلبول قرمز

• این در ترومبوسیتوز اولیه طبیعی است.
• در پلی سیتمی ورا ایجاد می شود.

بیوشیمی

• افزایش سطح اسید اوریک و ویتامین B12 در ۲۵ درصد بیماران مشاهده می شود.
• گاهی اوقات سطوح پتاسیم، فسفات و اسید فسفاتاز افزایش می یابد.
• آنتی بادی های آنتی فسفولیپید خطر ترومبوز را افزایش می دهند.

مطالعات ژنتیکی
کروموزوم فیلادلفیا وجود ندارد (در لوسمی میلوئیدی مزمن وجود دارد).

تصویربرداری

• CXR و سونوگرافی شکمی ممکن است برای حذف منابع ناشناخته عفونت یا بدخیمی نشان داده شوند. سونوگرافی همچنین ممکن است برای ارزیابی طحال مفید باشد، به خصوص زمانی که قابل لمس نباشد. برای اینکه قابل لمس باشد باید حداقل دو برابر اندازه طبیعی باشد.

مدیریت

ترومبوسیتوز اولیه

مدیریت مستلزم ارزیابی ریسک فرد و در صورت امکان، انجام اقدامات اصلاحی است.

بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی در صورتی که بیش از ۶۰ سال سن داشته باشند یا سابقه ترومبوز قبلی داشته باشند و اگر تعداد پلاکت ها بالاتر از ۱۰۹×۱۵۰۰ در ^لیتر باشد در معرض خطر بالای خونریزی قرار دارند. بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری کم خطر معمولاً با آسپرین با دوز پایین درمان می شوند، در حالی که درمان ترومبوسیتمی ضروری پرخطر مبتنی بر استفاده از درمان کاهش دهنده سلولی است که هیدروکسی اوره به عنوان داروی انتخابی و اینترفرون آلفا (IFN-α) رزرو شده است. برای بیماران جوان یا زنان باردار ^{[ ۷ ]} .

عوامل خطر را ارزیابی کنید

• افراد بالای ۶۰ سال نسبت به بیماران جوانتر در معرض خطر بیشتری هستند و بنابراین مستحق درمان تهاجمی تر هستند. در بیماران جوانتر، تصمیم به درمان یا عدم درمان باید وجود یا عدم وجود سایر عوامل خطر را در نظر بگیرد. ترومبوز قبلی و افزایش کلسترول خطرات قابل توجهی هستند.
• سابقه ترومبوز نیاز به توجه به پیشگیری دارد.
• تعداد پلاکت بیش از ۱۰۹×۱۵۰۰ ^در لیتر، به طور متناقضی با افزایش خطر خونریزی دستگاه گوارش در زنان جوان مرتبط است.
• باید به بیماران چاق توصیه کرد که وزن خود را کاهش دهند.
• عوامل خطر قلبی عروقی مانند سیگار کشیدن، فشار خون بالا و کلسترول بالا باید اصلاح شوند.
• نشانگرهای انعقاد بیش از حد، مانند فاکتور V لیدن و آنتی بادی های آنتی فسفولیپید، نیاز به درمان تهاجمی بیشتری دارند.

گزینه های درمانی را در نظر بگیرید

• در بیماران با خطر کم، مشاهده ساده ممکن است توجیه شود. آنها معمولاً خطر عوارض جراحی یا بارداری را ندارند.
• در مواردی که علائم انسداد میکروواسکولار مانند اریترومالژی وجود دارد، آسپرین با دوز پایین ممکن است بسیار موثر باشد. هزینه و خطر چنین درمانی ممکن است آن را برای همه بیماران کم خطر و متوسط ​​مناسب کند.
• در بیماران پرخطر، از جمله آنهایی که تعداد پلاکت بسیار بالایی دارند، پلاکت باید کاهش یابد.
• درمان های احتمالی شامل هیدروکسی اوره، آناگرلید یا IFN-α است.
• هنگامی که عوارض حاد وجود دارد، پلاکتفرزیس ممکن است باعث کاهش سریع تعداد پلاکت شود.
• اگر بیماران نیاز به جراحی الکتیو داشته باشند و در معرض خطر بسیار پایینی نباشند، باید از درمان کاهش دهنده سلولی برای کاهش خطر ترومبوز و خونریزی استفاده شود. اسپلنکتومی خطر ترومبوز و خونریزی را افزایش می دهد. 

درمان ها

• هیدروکسی اوره یک آنتی متابولیت است که به عنوان یک پیش ساز کاذب عمل می کند و یک درمان بسیار موثر است.
• آناگرلید یک داروی ایمیدازوکینازولین است که تجمع پلاکتی را مهار می‌کند اما تولید پلاکت را نیز کاهش می‌دهد.
• IFN-α یک اصلاح کننده پاسخ بیولوژیکی است. این دارو از جفت عبور نمی کند، بنابراین استفاده از آن در دوران بارداری بی خطر است و هیچ تراتوژنیسیته شناخته شده ای وجود ندارد. با این حال، پس از قطع درمان، تعداد پلاکت ها افزایش می یابد.
• بوسولفان، یک عامل آلکیله کننده، در تعدادی گزارش موردی برای کنترل تعداد پلاکت گزارش شده است ^{[ ۶ ]} .
• فسفر-۳۲ به مغز استخوان تابش می کند.
• پیپوبرومن مشتق برمید پیپرازین است و به عنوان رقیب متابولیکی بازهای پیریمیدین عمل می کند. این یک عامل آلکیله کننده است. در انگلستان در دسترس نیست اما می توان آن را بر اساس نام بیمار دریافت کرد. بیش از ۳۰ سال است که در درمان ترومبوسیتوز اولیه استفاده می شود ^{[ ۶ ]} .
• تعداد پلاکت ها در ۹۰ درصد موارد پس از سه ماه درمان به کمتر از ۶۰۰×۱۰۹ ^/ L کاهش می یابد. دوز برای دستیابی به تعداد پلاکت در محدوده هدف کمتر از ۴۵۰ x 109 ^/ L تنظیم می شود.

ترومبوسیتوز ثانویه

تعداد پلاکت ها بسیار بالاتر از ۱۰۰۰ x 109 ^/ L می تواند در ترومبوسیتوز واکنشی رخ دهد ^{[ ۶ ]} . با وجود تعداد بالای پلاکت، بیماران به ندرت علائمی دارند. معمولا ترومبوسیتوز پس از درمان بیماری زمینه ای برطرف می شود. با این حال، گاهی اوقات ترومبوسیتوز همزمان با بیماری زمینه ای رخ نمی دهد.

در مورد مدیریت ترومبوسیتوز اختلاف نظر وجود دارد ^{[ ۶ ]} . ترومبوسیتوز واکنشی به عنوان گذرا و خود محدود شونده در نظر گرفته شده است و اغلب نیازی به درمان نیست. مطمئناً باید به استفاده از آسپرین ۷۵ میلی گرم توجه شود، اگرچه هیچ مدرکی برای حمایت از این عمل وجود ندارد.

با این حال، ارزیابی دقیق این بیماران مورد نیاز است، زیرا ترومبوسیتوز می تواند بیماران را در معرض خطر عوارض قرار دهد و ممکن است به درمان همراه با درمان بیماری مسبب نیاز داشته باشد. یک ارزیابی جامع شامل تحقیقات بالینی و آزمایشگاهی مورد نیاز است ^{[ ۶ ]} .

عوارض

ترومبوسیتوز اولیه

• ترومبوز ممکن است جدی و کشنده باشد. تشخیص ترومبوز ورید اسپلانکنیک ممکن است دشوار باشد.
• خونریزی معمولاً از دستگاه گوارش است و معمولاً به مراتب جدی تر است.
• تبدیل به لوسمی میلوئید حاد (AML) در ۰.۵-۵٪ از بیماران رخ می دهد. در یک سری از ۲۳۱۶ مورد که به صورت گذشته نگر در ایتالیا جمع آوری شد، میزان تبدیل به AML یا MDS در بیمارانی که درمان نشده بودند ۱٪ بود. استفاده از IFN-α و هیدروکسی اوره نتایج مشابهی به همراه داشت، اما تغییر شکل در ۴ درصد از بیماران تحت درمان با عوامل آلکیله کننده رخ داد. فسفر-۳۲ نیز دارای نرخ تبدیل بالاتری است.

ترومبوسیتوز ثانویه

عوارض می تواند از ناهنجاری پلاکتی ناشی شود، اما معمولاً نتیجه اختلال اولیه است.

پیش بینی

ترومبوسیتوز اولیه

امید به زندگی در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری به طور قابل توجهی بدتر از جمعیت کنترل است. لکوسیتوز یک عامل خطر نامطلوب است ^{[ ۸ ]} .

ترومبوسیتوز ثانویه

پیش آگهی معمولاً توسط اختلال اولیه تعیین می شود. ترومبوسیتوز یک عامل پیش آگهی نامطلوب در بسیاری از انواع سرطان از جمله سرطان سینه، تخمدان و سایر سرطان های زنان، کارسینوم سلول کلیه و سرطان ریه است ^{[ ۹ ]} .