مزیت اصلی حالت‌های کتوژنیک القا شده از نظر فیزیولوژیکی

کتون‌ها نه تنها در دوره‌های کمبود کربوهیدرات به عنوان سوخت متابولیک برای مغز عمل می‌کنند، بلکه به عنوان مولکول‌های سیگنال‌دهنده‌ای نیز عمل می‌کنند که شناخت را بهبود می‌بخشند. حالت‌های کتوژنیک را می‌توان به صورت محیطی با مداخلات فیزیولوژیکی مانند روزه‌داری و ورزش یا رژیم‌های کتوژنیک/مکمل‌های اگزوژن القا کرد. این مداخلات از طریق مسیرهای متابولیک محیطی که تا حدی همپوشانی دارند، به طور مفیدی بر مغز تأثیر می‌گذارند. ما بر نقش اندام‌های محیطی مانند روده، کبد و ماهیچه‌های اسکلتی در واسطه‌گری مزایای شناختی در پاسخ به این مداخلات تمرکز می‌کنیم و نقش‌های برجسته گیرنده هسته‌ای فعال‌شده با تکثیر پراکسی‌زوم δ را مورد بحث قرار می‌دهیم، که به عنوان یک حسگر مواد مغذی، کتون‌ها را به مغز هدایت می‌کند، جایی که آنها عامل بهبود شناخت چند منظوره، یعنی عامل نوروتروفیک مشتق از مغز را تحریک می‌کنند.

مقدمه

القای حالت کتوژنیک از دیرباز به عنوان پیامدهای مفید محیطی و مرکزی شناخته شده است. تشخیص زودهنگام این که کتوژنز در حالت ناشتا اثرات ضد تشنجی دارد، منجر به استفاده از رژیم‌های کتوژنیک (KD) در درمان صرع در دهه 1920 شد (Wheless,  2008 ). اخیراً، کتون‌ها به عنوان دارای خواص محافظت عصبی در انواع بیماری‌ها از جمله بیماری پارکینسون، بیماری هانتینگتون، صرع و بیماری آلزایمر (Maalouf et al.,  2009 ) و همچنین در دوران پیری (Acuña-Catalán et al.,  2024 ) شناخته شده‌اند. کتوژنز توسط یک تغییر متابولیکی ایجاد می‌شود که باعث افزایش بسیج اسیدهای چرب برای استفاده به عنوان سوخت به جای گلوکز می‌شود (Anton et al.,  2018 ). نکته مهم این است که تغییر به سمت استفاده از کتون‌ها به عنوان مولکول‌های انرژی در دوره‌های محرومیت از انرژی مانند روزه‌داری یا ورزش هوازی، نشان‌دهنده تعامل متقابل بین بافت‌های متصل از جمله کبد، روده، عضله اسکلتی و مغز است. کتون‌ها عمدتاً توسط کبد تولید می‌شوند، اگرچه منبع اضافی برای سطح کتون سرم در پاسخ به روزه‌داری توسط روده تأمین می‌شود (باس و همکاران،  2024 ). افزایش لیپولیز چربی منجر به تجمع اسیدهای چرب مشتق از چربی در سرم می‌شود که به عنوان متابولیت‌های حیاتی و مولکول‌های سیگنالینگ عمل می‌کنند. یکی از عوامل مهم در ارتباط بین محرومیت از انرژی، آزادسازی اسیدهای چرب چربی، اکسیداسیون اسیدهای چرب کبدی و انتقال بعدی کتون به مغز، عضوی از ابرخانواده گیرنده هسته‌ای گیرنده فعال‌شده با تکثیر پراکسی‌زوم (PPAR) است: PPARδ (Chasseigneaux و همکاران،  2024 ؛ Moreno و همکاران،  2010 ). PPARδ در عضله اسکلتی، کبد، بافت چربی سفید و سیستم عصبی مرکزی هم در جوندگان و هم در انسان بیان می‌شود (Moreno و همکاران،  2010 ). بیان PPARδ در سیستم عصبی مرکزی به آستروسیت‌ها، میکروگلیاها، نورون‌ها و سلول‌های اندوتلیال (Chasseigneaux و همکاران،  2024 ؛ Schnegg و Robbins،  2011 ) از موش به انسان (Warden و همکاران،  2016 ) گسترش می‌یابد. اسیدهای چرب، لیگاندهای طبیعی PPAR، از غذای مصرف شده (مثلاً در مورد KDها) یا مشتق از چربی (مثلاً در پاسخ به روزه‌داری از طریق افزایش لیپولیز) مشتق می‌شوند و مستقیماً فعالیت PPAR را کنترل می‌کنند. به طور خاص، PPARδ مسیرهای مختلفی را که در متابولیسم در پاسخ به محرک‌های تغذیه‌ای و فیزیولوژیکی، از جمله اکسیداسیون اسیدهای چرب، دخیل هستند، کنترل می‌کند (Moreno و همکاران،  2010 ). مداخلات فیزیولوژیکی مانند ورزش یا روزه‌داری، PPARδ را با تغییر در تأمین اسیدهای چرب به بافت‌ها، از جمله عضله اسکلتی و مغز، فعال می‌کنند (Moreno و همکاران،  2010 ). در عضله تمرین داده شده، کتون‌های جذب شده از سرم، پروتئولیز عضله را کاهش می‌دهند (ایوانز و همکاران،  ۲۰۱۷)) و PPARδ فعال‌شده توسط اسید چرب، بیان ژن‌های هدف، از جمله ژن‌های دخیل در دینامیک میتوکندری را افزایش می‌دهد (Chan et al.,  2024 ). این رویدادهای مرتبط با کتون و اسید چرب، با محافظت از آزادسازی میوکین‌ها، که در پیشگیری از کاهش شناخت در دوران پیری اهمیت دارد، برای یکپارچگی عضلات بسیار مهم هستند (Oudbier et al.,  2022 ). در طول روزه‌داری طولانی‌مدت، که فاز 2 نامیده می‌شود، تقریباً 67٪ از انرژی مورد نیاز مغز توسط اجسام کتون بتا هیدروکسی بوتیرات (BHB) و استواستات تأمین می‌شود (Cahill,  2006 ). نشان داده شده است که ورزش داوطلبانه طولانی‌مدت، BHB در گردش خون را در موش‌ها افزایش می‌دهد (Marosi et al.,  2016 ; Sleiman et al.,  2016 ). سطح سرمی BHB  پس از ۲ روز روزه‌داری و پس از ورزش طولانی‌مدت تا ۲ میلی‌متر مکعب و  پس از ۲ تا ۳ هفته روزه‌داری تا ۷ میلی‌متر مکعب افزایش می‌یابد، در حالی که پس از ۳ هفته رژیم کتوژنیک، سطح سرمی BHB می‌تواند به ۵ میلی‌متر مکعب برسد  (Kolb و همکاران،  ۲۰۲۱ ). کتون‌هایی مانند BHB نه تنها به عنوان سوخت متابولیک عمل می‌کنند، بلکه با تأثیر بر انتخاب سوبسترا، التهاب و کاتابولیسم، و همچنین با تعدیل استرس اکسیداتیو و بیان ژن، تغییرات متابولیکی پلیوتروپیک را در اندام‌های مختلف القا می‌کنند (Newman and Verdin,  2014 ; Poff et al.,  2020 ; Puchalska & Crawford,  2021 ). یکی از رویدادهای مهم مرتبط با القای کتوز، فعال شدن هیستون داستیلاز کلاس III (HDAC) sirtuin1 (SIRT1) است که تغییر به سمت متابولیسم لیپید و سرکوب همزمان HDAC های کلاس I و II را افزایش می‌دهد (Tozzi و همکاران،  ۲۰۲۲ ). علاوه بر این، اخیراً نشان داده شده است که BHB به طور خاص فرآیندهای سلولی از جمله سرکوب التهاب را از طریق یک مکانیسم اصلاح پس از ترجمه به نام β-هیدروکسی بوتیریلاسیون کنترل می‌کند (Dąbek و همکاران،  2020  ). نکته قابل توجه این است که علیرغم اشتراک آنها در القای افزایش محتوای اجسام کتونی، اثرات و پیامدهای متابولیکی در سطح مرکزی هر مداخله کتوژنیک متفاوت است. به عنوان مثال، در مقایسه با محدودیت کالری و مکمل کتون اگزوژن، مشاهده شده است که فقط KDها سطح مرکزی اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه (مانند اسید دوکوزاهگزانوئیک) را افزایش می‌دهند که خواص ضد تشنجی و محافظت عصبی دارند (Bazan  2007 ; Fraser و همکاران،  2003 ; Taha و همکاران،  2005 ). اگرچه اثرات رژیم‌های غذایی کتوژنیک، ورزش و مداخلات مرتبط با روزه‌داری از جمله محدودیت کالری در مقابله با اختلال عملکرد میتوکندری، که شامل عملکرد SIRT1 می‌شود، همگرا هستند (Cantó و همکاران،  ۲۰۱۰ ؛ Maalouf و همکاران،  ۲۰۰۹)) و همچنین جلوگیری از آپوپتوز، مکانیسم‌های القاکننده این اثرات ممکن است متفاوت باشند (Maalouf و همکاران،  ۲۰۰۹ ). کتون‌ها پس از ورود به مغز، یکپارچگی بافت را تقویت می‌کنند. مهار HDAC های کلاس I و II ناشی از BHB، بیان فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) نوروتروفین (Koppel & Timmusk،  ۲۰۱۳ ) و همچنین حافظه را افزایش می‌دهد (Guan و همکاران،  ۲۰۰۹ ). BDNF پروتئین کوچکی است که با اتصال به گیرنده غشایی کیناز B مرتبط با تروپومیوزین (TrkB) و فعال کردن آن، بر روی غشای نورون‌ها عمل می‌کند. برای فعال کردن TrkB، مخزن ذخیره شده pro-BDNF به mBDNF تجزیه می‌شود که توسط فعالیت سیناپسی تحریکی فعال می‌شود. سپس mBDNF از سلول ترشح می‌شود و به TrkB متصل، فسفریله و فعال می‌شود و آبشار انتقال سیگنال درون سلولی شامل CREB، Akt، فاکتور هسته-کاپا B و پروتئین فعال‌کننده-1 را القا می‌کند، از این رو بیان خود را القا می‌کند و همزمان رشد عصبی، انعطاف‌پذیری سیناپسی، شناخت و هموستاز انرژی را افزایش می‌دهد (Marosi & Mattson,  2014 ). مشاهدات مبنی بر اینکه (1) BHB سرم و BDNF مغز هر دو پس از روزه‌داری متناوب (Duan و همکاران،  2001 ) و ورزش هوازی طولانی‌مدت (Marosi و همکاران،  2016 ؛ Sleiman و همکاران،  2016) افزایش می‌یابند ؛ (2) تجویز BHB به مغز سطح BDNF مرکزی را افزایش می‌دهد (Sleiman و همکاران،  2016 )؛ و (3) BHB بیان BDNF را در نورون‌های قشر مغز  در شرایط آزمایشگاهی  (Marosi و همکاران،  2016 ) القا می‌کند، منجر به این پیشنهاد شد که BHB باعث افزایش سطح BDNF مرکزی در پاسخ به روزه‌داری و ورزش می‌شود (Duan و همکاران،  2001 ؛ Marosi و همکاران،  2016 ؛ Sleiman و همکاران،  2016 ). به طور مشابه، KDها در جوندگان با افزایش BHB سرم و BDNF مغز مرتبط بوده‌اند (Acuña-Catalán و همکاران،  2024 ؛ دی لوسنته و همکاران،  2024 ). بعدها نشان داده شد که BDNF در بافت‌های محیطی نیز بیان می‌شود (Iu & Chan,  2022 )، از جمله عضله اسکلتی که بیان و فعالیت آن در آن با روزه‌داری در موش‌ها (Yang et al.,  2019 )، موش‌های صحرایی (Giacco et al.,  2022 ) و انسان (Walsh et al.,  2015 ) و همچنین با دویدن ارادی روی چرخ در موش‌ها (Chan et al.,  2024 ) افزایش می‌یابد. نکته مهم این است که عضله در حالت روزه‌داری BDNF را در سرم آزاد می‌کند (Yang et al.,  2019 )، که ممکن است در سطح مرکزی مفید باشد زیرا BDNF قادر به عبور از سد خونی-مغزی (BBB) ​​است (Alcalà-Bazzara et al.,  2010 ; Pan et al.,  1998 ). شایان ذکر است، همچنین نشان داده شده است که ورزش شدید (غیر کتوژنیک) در انسان باعث القای BDNF سرم می‌شود (ادمن و همکاران،  2024)؛ فریس و همکاران،  ۲۰۰۷ ؛ گیبونز و همکاران،  ۲۰۲۳ ؛ کاکلی و همکاران،  ۲۰۲۲ ؛ ری‌کرفت و همکاران،  ۲۰۲۰ ؛ روخاس وگا و همکاران،  ۲۰۰۶ )، که با افزایش سطح لاکتات به جای سطح BHB مرتبط است. این نوع مداخله غیر کتوژنیک خاص و آزادسازی لاکتات باید جداگانه بررسی شوند و در اینجا بیشتر مورد بحث قرار نمی‌گیرند. در نهایت، عضلات تحت تمرینات هوازی عواملی را آزاد می‌کنند که بر عملکرد شناختی تأثیر می‌گذارند، از جمله کاتپسین B (مون و همکاران،  ۲۰۱۶ ) و پروتئین ۵ حاوی دامنه فیبرونکتین نوع III (FNDC5)/آیریزین (اسلام و همکاران،  ۲۰۲۱ ؛ لی و همکاران،  ۲۰۱۷ ؛ لورنکو و همکاران،  ۲۰۱۹ ). با توجه به اینکه (1) جذب BHB در عضلات در پاسخ به روزه‌داری و ورزش افزایش می‌یابد (Giacco و همکاران،  2022 ؛ Kwak و همکاران،  2021 )؛ (2) بیان FNDC5/irisin به کتون‌ها پاسخ می‌دهد (Kim و همکاران،  2017 )؛ و (3) هم کاتپسین B (Moon و همکاران،  2016 ) و هم ایریسین (Wrann و همکاران،  2013 ) بیان BDNF عصبی را افزایش می‌دهند، عضله اسکلتی به عنوان یک واسطه مهم شناخت در پاسخ به مداخلات کتوژنیک در حال ظهور است.

هدف از این بررسی، روشن کردن ارتباط بین حالت‌های کتوژنیک ناشی از مداخلات فیزیولوژیکی مختلف و اینکه آیا این مداخلات باعث بهبود شناخت می‌شوند یا خیر، بحث در مورد تعامل بین اندام‌ها، نقش پل‌زننده PPARδ و ارتباط با BDNF است.

از اسیدهای چرب تا عملکرد مرکزی کتون‌ها: نقش‌های PPARها

القای حالت‌های کتوژنیک به خوبی شناخته شده است که نتیجه افزایش لیپولیز چربی، جذب اسیدهای چرب در کبد و همچنین اکسیداسیون آنها و کتوژنز است. این فرآیندها توسط ابرخانواده گیرنده‌های هسته‌ای PPAR اداره می‌شوند. اسیدهای چرب طبیعی می‌توانند لیگاندهای هر سه ایزوفرم PPAR یعنی PPARα، γ و δ باشند، اگرچه تجزیه و تحلیل ساختار کریستالی اشعه ایکس نشان داد که ساختارهای جیبی اتصال لیگاند در بین PPARهای مختلف به طور قابل توجهی متفاوت است (Itoh و همکاران،  2008 ؛ Xu و همکاران،  1999 ). مطالعات سنجش اتصال لیگاند نشان داد که PPARها بیشترین ترجیح را برای اسیدهای چرب تک غیراشباع و چند غیراشباع (PUFA) نشان می‌دهند (Itoh و همکاران،  2008 ؛ Krey و همکاران،  1997 ). روزه‌داری، که یکی از عوامل اصلی ایجاد حالت کتوژنیک است، با افزایش سطح اسید چرب آزاد سرم (FFA) در انسان (Barradas و همکاران،  2022 ؛ Dobbins و همکاران،  1998 ) و موش‌ها (Chasseigneaux و همکاران،  2024 ؛ De Lange و همکاران،  2006 ) همراه است. این نتیجه افزایش لیپولیز چربی است که در مطالعه‌ای روی موش‌ها به افزایش فعالیت PPARδ چربی نسبت داده شده است (Yu و همکاران،  2010 ). افزایش حاصل از PUFAها توسط کبد حس می‌شود، که سپس اسیدهای چرب را بسیج کرده و اکسیداسیون اسیدهای چرب کبدی (Clarke  2004 ) و کتوژنز (Desvergne & Wahli،  1999 ) را تحریک می‌کند. بر اساس مطالعه‌ای توسط Sanderson و همکاران، حس کردن اسید چرب به طور خاص شامل PPARδ است. ( 2009 )، در حالی که PPARα فعال‌کننده رونویسی اصلی ژن‌های کتوژنیک در کبد است (Desvergne & Wahli,  1999 ). سایر اندام‌های تولیدکننده کتون شامل روده (Bass et al.,  2024 )، مغز (Silva et al.,  2022 )، کلیه‌ها (Packer,  2020 ) و بافت چربی (Nishitani et al.,  2022 ) هستند که همگی در بخش بعدی مورد بحث قرار گرفته‌اند. یکی از اندام‌های گیرنده، عضله اسکلتی است که قادر است در پاسخ به کمبود انرژی، مصرف سوخت را از گلوکز به اسیدهای چرب/کتون تغییر دهد و PPARδ نقش مهمی در این فرآیند دارد (De Lange et al.,  2007 ). در واقع، روزه‌داری باعث افزایش سطح mRNAی PPARδ در عضلات جوندگان می‌شود (De Lange et al.,  2006 ; Holst et al.,  2003 ) اما در انسان‌ها این‌طور نیست (Menezes et al.,  2024 ; Wijngaarden et al.,  2013 )، اگرچه در انسان، پس از 3 روز روزه‌داری، افزایش ظرفیت اکسیداسیون لیپیدها  در شرایط آزمایشگاهی (in vitro  ) در فیبرهای عضلانی نفوذپذیر نشان داده شده است (Blackwood et al.,  2023 ). به طور مشابه، ورزش بیان PPARδ در عضلات اسکلتی را در موش‌ها افزایش می‌دهد (Chan et al.,  2024 ; Chen et al., ۲۰۱۵ ؛ لوکت و همکاران،  ۲۰۰۳ ؛ مانیو و همکاران،  ۲۰۱۸ ) و انسان‌ها (فریتز و همکاران،  ۲۰۰۶ ؛ گرین و همکاران،  ۲۰۱۲ ؛ ماهونی و همکاران،  ۲۰۰۵ ؛ منزس و همکاران،  ۲۰۲۴ ؛ پری و همکاران،  ۲۰۱۰ ؛ راندکویست و همکاران،  ۲۰۱۹ ). در پاسخ به ورزش هوازی، PPARδ بیان ژن‌های دخیل در محتوای لیپید عضله، بتا-اکسیداسیون و دینامیک میتوکندری را تنظیم می‌کند و بنابراین به حفظ عضلات کمک می‌کند (چان و همکاران،  ۲۰۲۴ ). اگرچه به عنوان سوخت متابولیک در مغز عمل نمی‌کنند (شونفلد و ریزر،  ۲۰۱۷ )، اسیدهای چرب از طریق ورود به سد خونی مغزی (BBB) ​​وارد مغز می‌شوند (میچل و هچ،  ۲۰۱۱ ). شایان ذکر است که زیرگروه‌های اسید چرب از جمله PUFAها دارای فعالیت محافظت عصبی هستند (Bazan,  2007 ). نکته مهم این است که نشان داده شده است که در نتیجه افزایش ورود مرکزی اسیدهای چرب، افزایش فعالیت PPARδ ناشی از روزه‌داری در سلول‌های اندوتلیال مغز موش، نفوذپذیری سد خونی مغزی را با تنظیم افزایشی ناقل مونوکربوکسیلات 1 (Slc16a1/MCT1) تغییر می‌دهد (Chasseigneaux et al.,  2024 ). این یافته از اهمیت بالایی برخوردار است زیرا ورود کتون به مغز از طریق سد خونی مغزی به MCT1 متکی است (Leino et al.,  2001 ).

تولید کتون اختصاصی اندام و تعدیل آن در پاسخ به مداخلات فیزیولوژیکی مختلف

کبد

در طول محدودیت دسترسی به کربوهیدرات‌های قابل هضم (مثلاً روزه‌داری، ورزش) یا در پاسخ به مداخلات غذایی و مکمل‌هایی که تولید کتون را تحریک می‌کنند، اجسام کتون شامل BHB و استواستات عمدتاً توسط اکسیداسیون کبدی میتوکندریایی FFA تولید می‌شوند (Evans و همکاران،  2017 ). هیدروکسی-3-متیل گلوتاریل-CoA سنتاز-2 (HMGCS2) واسطه مرحله محدودکننده سرعت در کتوژنز میتوکندریایی است. کبد اجسام کتون را تولید و ترشح می‌کند و قادر به استفاده از کتون‌ها برای تولید انرژی نیست زیرا فاقد سوکسینیل-CoA:3oxoacid-CoA ترانسفراز است، بنابراین از کتولیز جلوگیری می‌کند. بررسی دقیقی در مورد مسیرهای کتوژنز و کتولیز در Kolb و همکاران ( 2021 ) ارائه شده است.

روده

روزه‌داری همچنین باعث تولید کتون در روده می‌شود. اخیراً نشان داده شده است که روده بزرگ در پاسخ به روزه‌داری، اجسام کتون را برای حفظ فعالیت میتوکندری از طریق عملکرد میکروبیوتا تولید می‌کند و این امر منجر به افزایش سطح کتون موضعی و سرمی می‌شود، زیرا موش‌های فاقد Hmgcs2 اختصاصی روده بزرگ که به صورت مشروط روزه‌داری شده بودند، سطح کتون سرمی پایین‌تری داشتند (باس و همکاران،  2024 ).

مغز

اخیراً نشان داده شده است که خود مغز در پاسخ به روزه‌داری، اجسام کتونی تولید می‌کند: مطالعه‌ای روی یک دوره ۲۱ ساعته محرومیت از غذا در  دروزوفیلا ملانوگاستر،  تولید موضعی کتون در سلول‌های گلیال را از طریق این سازگاری متابولیکی نشان داد که منجر به بهبود حافظه می‌شود (سیلوا و همکاران،  ۲۰۲۲ ). نشان داده شده است که تولید و انتقال اجسام کتونی به نورون‌ها به پروتئین کیناز فعال‌شده با AMP بستگی دارد (سیلوا و همکاران،  ۲۰۲۲ ).

سایر اندام‌ها

علاوه بر این، کلیه‌ها کتون‌هایی تولید می‌کنند که از عملکرد میتوکندری در شرایط پاتولوژیک از جمله دیابت و بیماری مزمن کلیه محافظت می‌کنند (Packer,  2020 ). شایان ذکر است که کتوژنز ناشی از کلیه در گردش کتون‌ها نقشی ندارد (Venable et al.,  2022 ). در نهایت، آدیپوسیت‌های سفید ممکن است سطوح BHB را تولید و دفع کنند: اخیراً نشان داده شده است که HMGCS2 در بافت چربی اپیدیدیم بیان می‌شود و القای تمایز آدیپوسیت‌های 3T3-L1 بیان HMGCS2 و تولید و ترشح BHB را افزایش می‌دهد (Nishitani et al.,  2022 ). سهم کتوژنز چربی در سطح سرمی BHB  در داخل بدن  و تأثیر مداخلات فیزیولوژیکی هنوز مشخص نشده است. جالب توجه است که یک مطالعه (Tsai و همکاران،  2022 ) نشان داد که کتون‌های تمشک باعث بیان FNDC5/irisin در آدیپوسیت‌ها می‌شوند، که به داشتن اثرات مثبت بر شناخت معروف است (به بخش زیر مراجعه کنید) (Islam و همکاران،  2021 ؛ Li و همکاران،  2017 ؛ Lourenco و همکاران،  2019 )، که می‌تواند نشان دهد که حالت کتوژنیک چربی در تولید آیریزین نقش دارد. تحقیقات بیشتر برای بررسی این مشاهدات در یک  زمینه درون‌تنی ضروری است  . شکل  1  مروری بر اندام‌هایی که کتون تولید می‌کنند و پاسخ آنها به مداخلات فیزیولوژیکی ارائه می‌دهد که منجر به افزایش سطح کتون موضعی و در موارد خاص سرم می‌شود.

اثرات مرکزی مداخلات کتوژنیک از طریق روده و عضله اسکلتی

تغییر شکل میکروبیوم در پاسخ به کتون‌ها: پیامدهای مفید مرکزی

اگرچه تولید موضعی اجسام کتونی ممکن است میکروبیوم روده را شکل دهد (Ang و همکاران،  2020 ؛ Bass و همکاران،  2024 )، اما می‌توان تصور کرد که افزایش بیشتر سطح سرمی BHB کبدی در پاسخ به KD یا مداخلات مشابه، ممکن است به طور مستقیم یا غیرمستقیم بر میکروبیوتای روده تأثیر بگذارد (Ang و همکاران،  2020 ). علاوه بر این، نحوه القای حالت کتوژنیک ممکن است شکل‌گیری میکروبیوم را تعیین کند. در واقع، اگرچه در انسان، KD گزارش شده است که فراوانی بیفیدوباکتریوم را کاهش می‌دهد  (  Ang و همکاران،  2020 )، جالب توجه است که گزارش شده است که محدودیت کالری، اما نه روزه‌داری متناوب،  فراوانی بیفیدوباکتریوم را  در موش‌های ماده افزایش می‌دهد (Mao و همکاران،  2023 ). جالب توجه است که در یک کارآزمایی بالینی روی دوقلوهای مسن که به ورزش مقاومتی و مکمل اسیدهای آمینه شاخه‌دار اختصاص داده شده بودند، یک مکمل پری‌بیوتیک که  فراوانی بیفیدوباکتریوم را افزایش داده بود  ، توانایی شناختی را افزایش داد (Ni Lochlain و همکاران،  2024 ). روزه‌داری در موش‌ها (Giacco و همکاران،  2020 ) و همچنین رژیم کتوژنیک در موش‌ها (Olson و همکاران،  2018 ) نشان داده است که فراوانی پاراباکتریوئیدها را افزایش می‌دهد، که نشان داده شده است که در صورت تغذیه از طریق گاواژ دهانی در موش‌های تحت درمان با آنتی‌بیوتیک که با رژیم غذایی کنترل تغذیه می‌شوند، تأثیر مفیدی بر تشنج‌های صرعی دارد (Olson و همکاران،  2018 ). علاوه بر اجسام کتون، اسید چرب زنجیره کوتاه (SCFA) بوتیرات که از نظر ساختاری مرتبط است و سایر SCFAها (مانند استات، پروپیونات) محصولات کلیدی میکروبیوتا هستند. هر یک از این متابولیت‌ها اثرات امیدوارکننده‌ای در اختلالات عصبی نشان می‌دهند (Stilling و همکاران،  2016 ). در واقع، مشاهده شده است که تغییر ناشی از رژیم کتوژنیک در مشخصات میکروبیوتا، پروفایل‌های متابولومیک لومن روده بزرگ، سرم و هیپوکامپ را که با محافظت در برابر تشنج مرتبط هستند، تغییر می‌دهد (Olson و همکاران،  2018 ). نشان داده شده است که تعدیل میکروبیوم روده توسط رژیم کتوژنیک، نشانگرهای بیماری آلزایمر را در افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف بهبود می‌بخشد (Nagpal و همکاران،  2019 ). شایان ذکر است، یک مطالعه که اثرات رژیم کتوژنیک و روزه‌داری متناوب را بر پیامدهای مفید بیماری آلزایمر در موش‌ها مقایسه کرد، دخالت مستقیم خود کتون‌های سرم را زیر سوال برد. هر دو مداخله سطح کتون سرم را افزایش دادند، اما میکروبیوم را به شیوه‌ای متفاوت شکل دادند و تنها روزه‌داری متناوب برای رسوب آمیلوئید بتا هیپوکامپ و عملکرد حافظه مفید بود (Park و همکاران،  2020 ). از این یافته‌ها، می‌توان نتیجه گرفت که نحوه القای حالت‌های کتوژنیک، امضاهای میکروبیوم متفاوتی را با متابولیت‌های خاص و با پیامدهای مرکزی متفاوت ایجاد می‌کند.

عضله اسکلتی: عاملی در میانجیگری اثرات مفید مرکزی ناشی از کتون

عضله اسکلتی در شرایط کتوژنیک مانند روزه‌داری از اجسام کتونی مشتق شده از کبد به عنوان سوخت استفاده می‌کند (آنتون و همکاران،  ۲۰۱۸ ؛ ایوانز و همکاران،  ۲۰۱۷ ) و در واقع، نشان داده شده است که سطح BHB در بافت عضلانی جوندگان در طول روزه‌داری (جیاکو و همکاران،  ۲۰۲۲ ) و ورزش استقامتی ملایم (جیاکو و همکاران،  ۲۰۲۲ ؛ کواک و همکاران،  ۲۰۲۱ ) افزایش می‌یابد، اما در ورزش مقاومتی (غیر کتوژنیک) اینطور نیست (کواک و همکاران،  ۲۰۲۱ ). نشان داده شده است که ورزش استقامتی ملایم در ترکیب با روزه‌داری، سطح BHB را در عضله بیشتر افزایش می‌دهد (جیاکو و همکاران،  ۲۰۲۲ ). کتون‌ها به حفظ توده عضلانی و عملکرد آن در طول روزه‌داری و ورزش کمک می‌کنند (آنتون و همکاران،  ۲۰۱۸ ). به طور مشابه، KDها برای حفظ توده عضلانی در دوران پیری مفید هستند (پاتاک و بار،  ۲۰۲۳ ). ناقل‌های مونوکربوکسیلات MCT1-8 که شامل انتقال ترکیباتی از جمله کتون‌ها هستند (Bonen و همکاران،  ۲۰۰۶ )، همگی در عضله اسکلتی موش و همچنین انسان بیان می‌شوند (Bonen و همکاران،  ۲۰۰۶ ). به طور خاص، نشان داده شده است که ناقل مونوکربوکسیلات ۲ (SLC16A7/MCT2) به جای MCT1 (SLC16A1/MCT1) در پاسخ به روزه‌داری در موش‌ها (Giacco و همکاران،  ۲۰۲۲ ) و ورزش در موش‌ها (Giacco و همکاران،  ۲۰۲۲ ) و موش‌ها (Béland-Millar و همکاران،  ۲۰۲۰ ) در عضله افزایش می‌یابد. متابولیسم کتون در عضله در نتیجه تبدیل آنها به استیل کوآنزیم A، ATP تولید می‌کند که سپس وارد چرخه اسید تری کربوکسیلیک می‌شود (Cahill،  ۲۰۰۶ ). علاوه بر این، متابولیسم کتون، محتوای پروتئین عضله را حفظ می‌کند (Evans et al.,  2017 )، که با کاهش آزادسازی آلانین در طول گرسنگی (Sherwin et al.  1975 ) و همچنین کاهش اکسیداسیون لوسین (Nair et al.  1988 ) منعکس می‌شود. بنابراین، اثرات متابولیکی جذب کتون، حفظ یکپارچگی عضله را تضمین می‌کند. در پاسخ به ورزش، عضله اسکلتی عوامل زیادی به نام میوکین‌ها ترشح می‌کند که امکان ارتباط متقابل با مغز را فراهم می‌کنند (Townsend et al.,  2021 ). چندین میوکین بر عملکرد شناختی تأثیر می‌گذارند، از جمله کاتپسین B (Moon et al.,  2016 ) و FNDC5/irisin (Islam et al.,  2021 ; Li et al.,  2017 ; Lourenco et al.,  2019 ). نکته مهم این است که توده عضلانی اسکلتی کم مرتبط با پیری در انسان با کاهش شناخت از طریق کاهش عملکرد میتوکندری و ترشح ناکارآمد میوکین مرتبط بوده است، و فعالیت بدنی برای بازگرداندن تعادل میوکین پیشنهاد شده است (Oudbier و همکاران،  2022 ). ارتباط مستقیمی بین افزایش BHB عضلانی در پاسخ به روزه داری و ورزش وجود دارد (Giacco و همکاران، 2022 ؛ کواک و همکاران،  2021 ) و افزایش بیان FNDC5/irisin کشف شده است زیرا درمان با مهارکننده هیستون داستیلاز و پیش‌ساز کتون سدیم بوتیرات، بیان mRNA مربوط به FNDC5 را در سلول‌های Huh7 افزایش داد (کیم و همکاران،  2017 ). با این حال، در موش‌های نر، نشان داده شده است که سطح آیریزین سرم در پاسخ به 48 ساعت گرسنگی بدون تغییر باقی می‌ماند (کوئینونز و همکاران،  2015 ). جالب توجه است که نشان داده شده است که ورزش ملایم باعث افزایش تولید هورمون تیروئید مخصوص عضله (T3) و متعاقباً افزایش سطح سرمی و قشر جلوی مغز موش‌های ناشتا می‌شود (جیاکو و همکاران،  2022 ). پاسخ قابل توجهی در بیان ژن‌های قشر جلوی مغز که در بازسازی عصبی دخیل هستند و تحت کنترل رونویسی T3 شناخته می‌شوند، وجود داشت (جیاکو و همکاران،  2022 ). مشخص شده است که ورزش هوازی سطح سرمی T3 و T4 را افزایش می‌دهد (Altaye و همکاران،  2019 ؛ Ciloglu و همکاران،  2005 )، که نشان داده شده است با پیشرفت تحصیلی در دانش‌آموزان همبستگی دارد (Altaye و همکاران،  2019 ). تأیید تأثیر مستقیم هورمون تیروئید بر شناخت از مطالعه‌ای با موش‌های هیپوتیروئید حاصل می‌شود که در آن درمان با T4 (لووتیروکسین) عملکرد مختل شده در تشخیص اشیاء جدید و کاهش 20 درصدی تعداد پیش‌سازهای عصبی در نیچ‌های نوروژنیک هیپوکامپ را بهبود بخشید (Rutigliano و همکاران،  2023 ). در این زمینه، لازم به ذکر است که درمان بیماران تیروئیدکتومی شده با لووتیروکسین (T4) نشان داده است که سطح آیریزین سرم را افزایش می‌دهد که به طور مستقیم با T3 آزاد در گردش (fT3) مرتبط است (Bocale و همکاران،  2021 ). جالب توجه است که درمان موش‌های نر، اما نه موش‌های ماده، با مهارکننده بازجذب سروتونین پاروکستین، دارویی که در درمان اختلالات خلقی استفاده می‌شود، افزایش سطح سرمی fT3، fT4 و هورمون تحریک‌کننده تیروئید را در پاسخ به درمان همزمان با آیریزین نشان داد (Ercan و همکاران،  2023 ). نکته مهم این است که سطح پروتئین فاکتور محافظت‌کننده عصبی BDNF در عضله با حالت کتوژنیک ناشی از روزه‌داری (Giacco و همکاران،  2022 ؛ Walsh و همکاران،  2015 ؛ Yang و همکاران،  2019 ) و ورزش هوازی (Chan و همکاران،  2024 ) مرتبط است و این فاکتور به عنوان یک میوکین در حال ظهور است. این موضوع به تفصیل در بخش پایانی این بررسی مورد بحث قرار گرفته است.

ارتباط بین کتون‌ها، BDNF مغز و شناخت

تصور می‌شود افزایش شناخت در اثر ورود کتون‌ها به مغز به افزایش فعالیت BDNF بستگی دارد (شکل  2 ). مشاهده اینکه BDNF باعث رشد عصبی، انعطاف‌پذیری سیناپسی و شناخت در پاسخ به چالش‌های انرژی می‌شود (Marosi & Mattson,  2014 ) منجر به مطالعات متعددی شد که ارتباط بین BHB، BDNF و شناخت را در پاسخ به مداخلات مختلف کتوژنیک بررسی می‌کنند، که در این بخش به آنها پرداخته خواهد شد.

افزودن اگزوژن BHB و BDNF سرم و مغز

در نورون‌های قشر مغز موش کشت‌شده (Marosi و همکاران،  ۲۰۱۶ ؛ Sleiman و همکاران،  ۲۰۱۶ ) و روی برش‌های هیپوکامپ موش (Sleiman و همکاران،  ۲۰۱۶ )، نشان داده شده است که BHB بیان BDNF را افزایش می‌دهد و تزریق BHB به مغز موش، بیان BDNF هیپوکامپ را افزایش می‌دهد (Sleiman و همکاران،  ۲۰۱۶ ). علاوه بر این، تجویز BHB به سلول‌های گلیال، mRNA BDNF را افزایش داد (Kwak و همکاران،  ۲۰۲۱ ). تجویز برون‌زا پیش‌ساز BHB، ۱،۳ بوتاندیول، به موش‌ها نیز سطح پروتئین BDNF را در هیپوکامپ افزایش داد (Cigliano و همکاران،  ۲۰۲۵ ). در یک مدل موشی بیماری آلزایمر، تجویز BHB از کاهش پتانسیل طولانی‌مدت در هیپوکامپ جلوگیری کرد (Di Lucente و همکاران،  ۲۰۲۴ ). اثرات مفید تجویز خارجی BHB در انسان در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده شده است که نشان دهنده افزایش عملکرد حافظه کاری پس از تزریق BHB است (Jensen و همکاران،  2020 ). شایان ذکر است که سطح پایین BDNF سرم با افسردگی هم در موش‌ها (Wei و همکاران،  2023 ) و هم در انسان (Sato و همکاران،  2023 ) مرتبط است. همبستگی بین BHB و BDNF سرم در انسان در حال ظهور است زیرا نشان داده شده است که یک مکمل کتون از سرکوب BDNF در گردش خون پس از مصرف کربوهیدرات‌ها در افراد لاغر جلوگیری می‌کند (Walsh و همکاران،  2020 ) و نشان داده شده است که مصرف روغن حاوی BHB باعث افزایش proBDNF سرم در داوطلبان سالم با جنسیت مختلط می‌شود (Norgren و همکاران،  2021 ).

KDها: اثرات مرکزی در جوندگان و انسان‌ها، به سوی پیوند بین BHB و BDNF

یک دوره 7 ماهه KD در مدل موشی بیماری آلزایمر، تقویت طولانی مدت در هیپوکامپ را به سطوح طبیعی بدون تغییر در سطوح آمیلوئید بتا بازگرداند (Di Lucente و همکاران،  2024 ). KD به طور قابل توجهی باعث افزایش انعطاف پذیری سیناپسی، کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی فسفریله شده و آنزیم های CREB فسفریله شده در هر دو جنس و BDNF مغزی فقط در موش های ماده شد (Di Lucente و همکاران،  2024 ). در مقابل، اثر KD کوتاه مدت بر روی موش های نر مسن، یعنی بهبود حافظه کاری و تقویت طولانی مدت هیپوکامپ از طریق انعطاف پذیری سیناپسی ناشی از پروتئین کیناز A، منجر به فراوانی بالای BDNF هیپوکامپ شد (Acuña-Catalán و همکاران،  2024 ). در هر دو مطالعه، گزارش شد که BHB سرم افزایش یافته است (Acuña-Catalán و همکاران،  2024 ؛ Di Lucente و همکاران،  2024 ). نکته قابل توجه این است که رژیم کتوژنیک در انسان منجر به افزایش چهار برابری سطح BHB سرم و افزایش دو برابری غلظت FFA سرم شد (Zajac و همکاران،  2014 ). به طور مشابه، نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض رژیم غذایی بسیار کم کربوهیدرات به مدت 2 تا 3 ماه در افراد چاق، هم سطح آیریزین سرم و هم BHB را افزایش می‌دهد، در حالی که رژیم غذایی کم کالری این اثر را ندارد (Sajoux و همکاران،  2019 ).

روزه‌داری، کتون‌ها و BDNF در سرم و مغز

نشان داده شده است که روزه‌داری حاد (9 ساعت) در موش‌ها باعث القای بیان BDNF در قشر مغز و هیپوکامپ می‌شود (Cui و همکاران،  2018 )، اما سطح BHB اندازه‌گیری نشده است. در مقابل، علیرغم افزایش BHB سرم (Giacco و همکاران،  2022 )، هیچ افزایشی در BHB و پروتئین BDNF و همچنین در مسیر BNDF-TrkB-Akt-CREB در قشر جلوی مغز موش‌ها پس از 66 ساعت روزه‌داری مشاهده نشد (Giacco و همکاران،  2022 ). در توافق، 48 ساعت روزه‌داری در موش‌ها پروتئین BDNF هیپوتالاموس را افزایش نداد (Gilland و Fox،  2017 ). با این حال، نشان داده شده است که قرار گرفتن طولانی مدت موش‌ها در معرض کتون‌ها در طول روزه‌داری متناوب به مدت 3 ماه، سطح پروتئین BDNF را در هیپوکامپ، قشر مغز و جسم مخطط افزایش می‌دهد (Duan و همکاران،  2001 )، و یک دوره 12 هفته‌ای محدودیت کالری در موش‌ها، BHB سرم و BDNF هیپوکامپ را در موش‌های دیابتی (db/db) افزایش داد (Stranahan و همکاران،  2009 ). اگرچه یک مطالعه انسانی افزایش BHB سرم و مغز را پس از 2 روز روزه‌داری گزارش کرده است (Pan و همکاران،  2000 )، یکی از دلایلی که BHB القا شده توسط روزه‌داری همیشه به عنوان یک مولکول سیگنالینگ در سطح مرکزی مؤثر نیست، ممکن است این باشد که به طور حاد متابولیزه می‌شود (Cahill،  2006 ). قابل تصور است که روزه‌داری متناوب و محدودیت کالری ممکن است تا حد کمتری به استفاده فوری مرکزی از BHB به عنوان سوخت بستگی داشته باشد. در مطالعات انسانی، سطح BDNF سرم به عنوان یک نشانگر بالقوه از اثرات مفید کتوژنز ناشی از روزه‌داری اندازه‌گیری شده است، با نتایج متفاوت: 20 ساعت روزه‌داری باعث القای BHB سرم بدون افزایش سطح BDNF سرم در انسان می‌شود (گیبونز و همکاران،  2023 )، در حالی که، در مقابل، نشان داده شده است که 3 روز روزه‌داری باعث القای BHB سرم و BDNF در انسان می‌شود (ادمن و همکاران،  2024 ).

ورزش تحت شرایط تغذیه شده و محدود به انرژی، کتون‌ها و BDNF در سرم و مغز

در جوندگان، نشان داده شده است که دوره‌های کوتاه مدت ورزش متوسط ​​تا شدید، سیگنالینگ BDNF-TrkB را در قشر جلوی مغز (Baranowski and MacPherson,  2018 ; Cefis et al.,  2019 ) و هیپوکامپ (Cefis et al.,  2019 ) افزایش می‌دهد. سطح سرمی BHB در این مطالعات اندازه‌گیری نشده است. مشخص شد که ورزش استقامتی خفیف کوتاه مدت مکرر (پنج جلسه 20 دقیقه‌ای دویدن روی تردمیل با سرعت کم، دو بار در روز به مدت 66 ساعت) در موش‌ها، سیگنالینگ BDNF-TRKB-Akt-CREB را در قشر جلوی مغز افزایش می‌دهد. با این حال، سطح BHB در سرم و قشر جلوی مغز افزایش نیافت (Giacco et al.,  2020, 2022 ). همان مداخله ورزشی تحت شرایط ناشتا نتوانست سیگنالینگ BDNF-TRKB-Akt-CREB قشر جلوی مغز را القا کند، و باز هم هیچ افزایشی در سطح BHB بافت قشر جلوی مغز مشاهده نشد (Giacco و همکاران،  2022 )، اگرچه سطح BHB سرم افزایش یافت (Giacco و همکاران،  2020 ). مطالعه‌ای روی دویدن ارادی روی چرخ به مدت 30 روز در موش‌ها، همبستگی بین افزایش BHB سرم و BDNF هیپوکامپ را نشان داد (Sleiman و همکاران،  2016 ). همین نتایج پس از 6 هفته دویدن ارادی روی چرخ در موش‌ها به دست آمد (Marosi و همکاران،  2016 ). گزارش شده است که ورزش ملایم طولانی مدت (4 تا 6 دقیقه دویدن روی تردمیل به مدت 5 هفته) در موش‌ها، اختلالات مرتبط با سن در یادگیری فضایی و حافظه بلند مدت را معکوس می‌کند. این امر با افزایش سیگنالینگ BDNF-Akt-CREB هیپوکامپ همراه بود (Aguiar و همکاران،  2011 ). اخیراً نشان داده شده است که ورزش ملایم طولانی مدت (30 دقیقه دویدن روزانه با سرعت کم روی تردمیل به مدت 1 ماه) در موش‌های پارکینسونی، با گسترش α-سینوکلئین مقابله می‌کند و از نقص‌های اولیه سیناپسی جلوگیری می‌کند و تقویت طولانی مدت حرکتی و قشری-استریاتال را بهبود می‌بخشد. نشان داده شده است که این فرآیندها شامل افزایش سیگنالینگ BDNF-TrkB در نجات انعطاف‌پذیری سیناپسی جسم مخطط هستند که نشان‌دهنده مکانیسم احتمالی برای بهبود رفتار حرکتی و بینایی-فضایی است (Marino et al.,  2023 ). در دو مطالعه اخیر روی جوندگان، سطح BHB سرم و بافت اندازه‌گیری نشد، اگرچه بر اساس دو مطالعه فوق‌الذکر (Marosi et al.,  2016 ; Sleiman et al.,  2016 )، سطح BHB سرم ممکن است در طول این مداخلات طولانی مدت و متوسط ​​افزایش یافته باشد. یک مطالعه که یافته‌های قبلی را تأیید نمی‌کند (Marosi و همکاران،  ۲۰۱۶ ؛ Sleiman و همکاران،  ۲۰۱۶ ) یک دوره ۱۲ هفته‌ای دویدن اختیاری روی چرخ را در موش‌های دیابتی (db/db) بررسی می‌کند (Stranahan و همکاران،  ۲۰۰۹ ). سطح BHB سرم افزایش نیافت، اگرچه سطح BDNF هیپوکامپ افزایش یافت. افزایش سطح BHB سرم در پاسخ به مداخله همزمان محدودیت کالری با ورزش تغییر نکرد، در حالی که سطح BDNF هیپوکامپ همچنان افزایش یافته باقی ماند (Stranahan و همکاران، 2009 ). به طور مشابه، یک جلسه تمرینی 90 دقیقه‌ای با شدت کم در طول یک دوره 20 ساعته ناشتایی در انسان منجر به افزایش سطح سرمی BHB نسبت به سطوح ناشی از ناشتایی به تنهایی نشد (گیبونز و همکاران،  2023 ). سطح سرمی BDNF در مقایسه با گروه کنترل تغذیه شده با تغذیه غیرفعال در این مطالعه افزایش نیافت (گیبونز و همکاران،  2023 ). اختلاف بین یافته‌های فوق نشان می‌دهد که تحقیقات بیشتر برای افزایش درک ما در مورد ارتباط بین ورزش ملایم، حالت کتوژنیک و عملکرد مرکزی BDNF ضروری است. مروری بر یافته‌های مورد بحث در جدول  1 ارائه شده است .جدول 1.  رابطه بین مداخلات مختلف، BHB، T3، BDNF و شناخت در جوندگان و انسان‌ها.

مداخله	سرم BHB	مغز BHB	تی۳سرم	تی۳مغز	سلول‌های BDNF	BDNFمغز	BDNFسرم	شناخت	صرعمهار تشنج	منابع
انکوباسیون نورون‌های قشر مغز با BHB	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ماروسی و همکاران ( ۲۰۱۶ )؛ سلیمان و همکاران ( ۲۰۱۶ )
انکوباسیون سلول‌های گلیال با BHB	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	کواک و همکاران ( ۲۰۲۱ )
انکوباسیون برش‌های هیپوکامپ BHB	ان دی	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	سلیمان و همکاران ( ۲۰۱۶ )
انکوباسیون برش‌های هیپوکامپ BHB	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (الف)	ان دی	نوشته‌ی لوسنته و همکاران ( ۲۰۲۴ )
تزریق BHB به مغز	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	سلیمان و همکاران ( ۲۰۱۶ )
تزریق NPA	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	جنسن و همکاران ( ۲۰۲۰ )
مصرف مکمل کتون	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	ان دی	والش و همکاران ( ۲۰۲۰ )
اداره NPA	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (الف)	ان دی	نوشته‌ی لوسنته و همکاران ( ۲۰۲۴ )
تجویز پیش‌ساز BHB	+	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	سیگلیانو و همکاران ( ۲۰۲۵ )
BHB در روغن بلعیده شده	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	ان دی	نورگرن و همکاران ( ۲۰۲۱ )
رژیم کتوژنیک	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	+ (الف)	ان دی	نوشته‌ی لوسنته و همکاران ( ۲۰۲۴ )
رژیم کتوژنیک	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	+ (الف)	ان دی	آکونا-کاتالان و همکاران ( ۲۰۲۴ )
رژیم کتوژنیک	+ (ح)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	زاجاک و همکاران ( ۲۰۱۴ )
رژیم کتوژنیک	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	ناگپال و همکاران ( ۲۰۱۹ )
رژیم کتوژنیک	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	– (الف)	ان دی	پارک و همکاران ( ۲۰۲۰ )
رژیم کتوژنیک، افزایش فراوانی پاراباکتروئیدها	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (الف)	اولسون و همکاران ( ۲۰۱۸ )
ناشتا، ۹ ساعت	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+قشر هیپوپردیس (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	کوی و همکاران ( ۲۰۱۸ )
ناشتا، ۲۰ ساعت	+ (ح)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	– (ح)	ان دی	ان دی	گیبونز و همکاران ( ۲۰۲۳ )
ناشتا، ۲۱ ساعت	ان دی	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (الف)	ان دی	سیلوا و همکاران ( ۲۰۲۲ )
ناشتا، ۴۸ ساعت	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	–هیپوتالاموس (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	گیلاند و فاکس ( ۲۰۱۷ )
ناشتا، ۶۶ ساعت	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	جیاکو و همکاران ( ۲۰۲۰ )
ناشتا، ۶۶ ساعت	ان دی	– (الف)	– (الف)	– (الف)	ان دی	– قشر مغز (a)	ان دی	ان دی	ان دی	جیاکو و همکاران ( ۲۰۲۲ )
روزه، ۲ روز	+ (ح)	+ لوب پس‌سری (h)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	پان و همکاران ( ۲۰۰۰ )
روزه، ۳ روز	+ (ح)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	ان دی	ادمان و همکاران ( ۲۰۲۴ )
روزه‌داری متناوب، ۳ ماه	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ، قشر مغز، جسم مخطط (a)	ان دی	ان دی	ان دی	دوان و همکاران ( ۲۰۰۱ )
روزه‌داری متناوب، ۸ هفته	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (الف)	ان دی	پارک و همکاران ( ۲۰۲۰ )
محدودیت کالری،۱۲ هفته	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	استراناهان و همکاران ( ۲۰۰۹ )
ورزش، کوتاه	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	آلتای و همکاران ( ۲۰۱۹ )
ورزش، کوتاه	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ قشر مغز (a)	ان دی	ان دی	ان دی	بارانوفسکی و مک فرسون ( 2018 )
ورزش، کوتاه	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ قشر مغز (a)+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	–	ان دی	سفیس و همکاران ( ۲۰۱۹ )
ورزش، دویدن کوتاه روزانه روی تردمیل، ۵ هفته	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	+ (الف)	ان دی	آگیار و همکاران ( ۲۰۱۱ )
تمرین دویدن ارادی روی چرخ، 30 روز	+	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	سلیمان و همکاران ( ۲۰۱۶ )
تمرین دویدن ارادی روی چرخ، ۶ هفته	+	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ماروسی و همکاران ( ۲۰۱۶ )
ورزش ملایم با تردمیل، ۳۰ روز	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+مخطط (a)	ان دی	+ (الف)	ان دی	مارینو و همکاران ( ۲۰۲۳ )
ورزش سبک و مکرر، کوتاه مدت	– (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	جیاکو و همکاران ( ۲۰۲۰ )
ورزش سبک و مکرر، کوتاه مدت	ان دی	– (الف)	– (الف)	– (الف)	ان دی	+قشر مغز (a)	ان دی	ان دی	ان دی	جیاکو و همکاران ( ۲۰۲۲ )
۶۶ ساعت ناشتایی. ورزش سبک مکرر، کوتاه مدت	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	جیاکو و همکاران ( ۲۰۲۰ )
۶۶ ساعت ناشتایی. ورزش سبک مکرر، کوتاه مدت	ان دی	– (الف)	+ (الف)	+ (الف)	ان دی	– قشر مغز (a)	ان دی	ان دی	ان دی	جیاکو و همکاران ( ۲۰۲۲ )
ورزش با شدت کم، ۹۰ دقیقه ناشتا	+ (ح)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	– (ح)	ان دی	ان دی	گیبونز و همکاران ( ۲۰۲۳ )
تمرین دویدن ارادی روی چرخ، ۱۲ هفته	– (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	استراناهان و همکاران ( ۲۰۰۹ )
ورزش، دویدن شدید روی چرخ، ۳ هفته	– (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	چن و همکاران ( ۲۰۱۵ )
تمرین دویدن ارادی روی چرخ، ۱۴ روز	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	وران و همکاران ( ۲۰۱۳ )
ورزش و محدودیت کالری	+ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	ان دی	ان دی	استراناهان و همکاران ( ۲۰۰۹ )
ورزش کوتاه مدت شدید	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ قشر مغز (a)	ان دی	+ (الف)	ان دی	سفیس و همکاران ( ۲۰۱۹ )
تمرین مقاومتی + مکمل پری‌بیوتیک	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	لوچلین و همکاران ( ۲۰۲۴ )
لووتیروکسین	ان دی	ان دی	+ (ح)	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	بوکال و همکاران ( ۲۰۲۱ )
لووتیروکسین، موش‌های مبتلا به کم‌کاری تیروئید	ان دی	ان دی	– (الف)	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	+ (الف)	ان دی	روتیلیانو و همکاران ( ۲۰۲۳ )
لووتیروکسین و ورزش	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	ان دی	+ هیپوکامپ (الف)	ان دی	+ (الف)	ان دی	بوستانی و همکاران ( ۲۰۲۴ )

• اختصارات: a، حیوانات؛ h، انسان‌ها؛ +، افزایش؛ –، بدون تغییر؛ ان دی، مشخص نشده است. برای اطلاعات بیشتر، به متن مراجعه کنید.

به سوی ارتباط بین BHB، عضله، BDNF و شناخت

همانطور که قبلاً ذکر شد، کاهش آزادسازی آلانین (Sherwin و همکاران،  ۱۹۷۵ ) و کاهش اکسیداسیون لوسین (Nair و همکاران،  ۱۹۸۸ ) معیاری از توده عضلانی اسکلتی حفظ شده در پاسخ به کتون‌ها را تشکیل می‌دهند. از دست دادن توده عضلانی اسکلتی در انسان‌های مسن با کاهش عملکرد میتوکندری و ترشح میوکین همراه بوده است و مهمتر از همه، این امر با کاهش محتوای BDNF همراه است، و ورزش بدنی برای مقابله با این رویدادها پیشنهاد شده است (Oudbier و همکاران،  ۲۰۲۲ ). در همین راستا، اخیراً نشان داده شده است که دویدن داوطلبانه روی چرخ، که به افزایش BHB سرم در موش‌ها معروف است (Marosi و همکاران،  ۲۰۱۶ ؛ Sleiman و همکاران،  ۲۰۱۶ )، BDNF عضلانی را در موش‌ها افزایش می‌دهد (Chan و همکاران،  ۲۰۲۴ ). جالب توجه است که افزایش بیان PPARδ عضله و ژن‌های هدف آن در پاسخ به دویدن روی تردمیل با شدت کم (Chan و همکاران،  2024 ) به BDNF وابسته است، زیرا موش‌های فاقد BDNF اختصاصی عضله، اختلالاتی در بیان PPARδ و ژن‌های تنظیم‌شده توسط PPARδ که در محتوای لیپید عضله، اکسیداسیون اسیدهای چرب و دینامیک میتوکندری نقش دارند، نشان دادند (Chan و همکاران،  2024 ). در مجموع، این داده‌ها از تعامل بین BDNF و PPARδ در ارتباط بین سلامت عضلات ناشی از کتون و اسیدهای چرب و همچنین شناخت پشتیبانی می‌کنند. در ارتباط با افزایش سطح بافت BHB در عضله موش صحرایی ناشتا (Giacco و همکاران،  2022 )، نشان داده شده است که بیان BDNF عضله اسکلتی در طول روزه‌داری در موش‌ها (Yang و همکاران،  2019 )، موش‌های صحرایی (Giacco و همکاران،  2022 ) و انسان (Walsh و همکاران،  2015 ) افزایش می‌یابد. نشان داده شده است که یک روزه‌داری ۳ روزه باعث القای BHB سرم و BDNF در انسان می‌شود (Edman و همکاران،  ۲۰۲۴ ). نکته مهم این است که نشان داده شده است که میزان BDNF در گردش خون در پاسخ به روزه‌داری در موش‌های فاقد BDNF مخصوص عضله به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد (Yang و همکاران،  ۲۰۱۹ )، که نشان می‌دهد بخش قابل توجهی از BDNF در گردش خون در حالت ناشتا از عضله آزاد می‌شود. مطالعه دوم نیز کاهش سطح BDNF سرم را در موش‌های فاقد BDNF مخصوص عضله گزارش کرد (Fulgenzi و همکاران،  ۲۰۲۰ ). در همان مطالعه، نشان داده شد که BDNF از میوبلاست‌های اولیه تمایز یافته انسان ترشح می‌شود و مسئول القای ترشح انسولین از جزایر پانکراس انسان است (Fulgenzi و همکاران،  ۲۰۲۰ ). کشف اینکه BDNF مشتق از سرم می‌تواند پس از انتقال از طریق سد خونی مغزی (BBB) ​​وارد سیستم عصبی مرکزی شود (Alcalà-Bazzara و همکاران،  ۲۰۱۰ ؛ Pan و همکاران،  ۱۹۹۸ )، BDNF ترشح شده از عضلات در حالت کتوژنیک را به عنوان کاندیدایی برای بهبود شناخت معرفی می‌کند. این یافته به شواهدی که ارتباط بین کتون‌ها و آیریزین را نشان می‌دهند، می‌افزاید (Kim و همکاران،  ۲۰۱۷).(همچنین شواهدی مبنی بر ارتباط بین کاتپسین و آیریزین و فعال‌سازی مرکزی BDNF وجود دارد. در واقع، نشان داده شده است که کاتپسین B، علاوه بر سلول‌های پیش‌ساز عصبی  در شرایط آزمایشگاهی ، بیان BDNF را القا می‌کند (Moon و همکاران،  2016 ) و مشخص شده است که آیریزین بیان BDNF را در هیپوکامپ در پاسخ به ورزش ملایم طولانی مدت القا می‌کند (Wrann و همکاران،  2013 ). در نهایت، مطابق با این مشاهده که هورمون تیروئید پس از ورزش در حالت کتوژنیک از عضله اسکلتی آزاد شده و در مغز تجمع می‌یابد (Giacco و همکاران،  2022 )، اخیراً نشان داده شده است که درمان با لووتیروکسین (T4) در موش‌های نر هیپوتیروئید که تحت ورزش ملایم قرار گرفته‌اند، نقص‌های ناوبری فضایی و همچنین مشخصات اضطراب را بهبود می‌بخشد و BDNF هیپوکامپ را افزایش می‌دهد (Boustani و همکاران،  2024 ). مطالعات بیشتر برای روشن کردن ارتباط بین این عوامل خفیف ناشی از ورزش که در حالت‌های کتوژنیک از عضله آزاد می‌شوند و القای اثرات مفید مرکزی از طریق BDNF ضروری است.

در شکل 2 ، مروری   بر اثرات شناخته‌شده‌ی مداخلات کتوژنیک بر (1) جریان FFA از بافت چربی به کبد؛ (2) تجمع کتون‌های بعدی به عضله و روده و همچنین از طریق سد خونی مغزی؛ و (3) جریان حاصل از عواملی که شناخت را افزایش می‌دهند به مغز ارائه شده است.

نتیجه‌گیری‌های کلی

کتوژنز از طریق مداخلات فیزیولوژیکی برای متابولیسم مغزی و نوروژنز ضروری است، و جریان کتون‌ها از محیط به مغز تحت کنترل PPARδ است. اگرچه خود کتون‌ها با شناخت مرتبط هستند، اما باید در نظر داشت که عوامل اضافی القا شده در بافت‌ها، از جمله عضله اسکلتی و روده، توسط مداخلات فیزیولوژیکی متوسط ​​مورد بحث در این بررسی ممکن است اثرات مشابهی داشته باشند. بررسی هر مداخله به طور جداگانه برای دستیابی به بینش روشنی در مورد سیگنال‌هایی که در بهبود شناخت دخیل هستند، مهم است. می‌توان نتیجه گرفت که رویکردهای فیزیولوژیکی که حالت کتوژنیک را القا می‌کنند و متابولیسم را تعدیل می‌کنند، می‌توانند شناخت را بهبود بخشند، که این امر نیاز به بررسی بیشتر در آینده دارد.