مسمومیت با استامینوفن

پاراستامول به طور گسترده در دسترس است و از دهه ۱۹۵۰ وجود داشته است. این به طور گسترده ای تجویز می شود و خرید آن بدون نسخه ارزان است، و آن را به یک داروی رایج در مصرف بیش از حد تبدیل می کند. این یک مسکن بسیار مفید (به تنهایی یا ترکیبی) و همچنین تب بر است. به طور معمول به عنوان یک قرص ۵۰۰ میلی گرمی یافت می شود، اما اغلب با سایر مواد فعال در آماده سازی های مختلف ترکیب می شود.

در انگلستان یکی از رایج ترین عوامل خودزنی عمدی است. در انگلستان و ولز، ۲۱۹ مورد مرگ ناشی از مسمومیت با پاراستامول و ترکیبات آن در سال ۲۰۱۶ وجود داشت ^{[ ۱ ]} . این نشان دهنده افزایش ۱۱ درصدی نسبت به سال قبل است. در یک مطالعه پزشک عمومی انگلیسی، آن را به عنوان شایع ترین عامل خودآزاری در بین ۱۰ تا ۲۴ سال نشان داد ^{[ ۲ ]} . مسمومیت با پاراستامول شایع ترین علت نارسایی حاد کبدی (ALF) است.

برای کاهش بروز مصرف بیش از حد پاراستامول، قانونی در بریتانیا در سال ۱۹۹۸ تصویب شد تا تعداد قرص هایی را که می توان با یک خرید خریداری کرد محدود کرد: ۱۶ قرص در حال حاضر (تا ۳۲ قرص در داروخانه ها). علاوه بر این، پاراستامول در بسته‌های تاولی عرضه می‌شد که باعث می‌شد دریافت قرص‌های واقعی بیشتر طول بکشد.

محدود کردن اندازه بسته باعث کاهش اندازه مصرف بیش از حد و تعداد مرگ و میر و پیوند کبد در انگلستان و ولز شده است اما در اسکاتلند نه ^{[ ۳ ]} . با این حال، برخی از نویسندگان این کاهش را مورد مناقشه قرار داده اند ^{[ ۴ ]} .

مهم است که به یاد داشته باشید، زمانی که پاراستامول در سطوح درمانی استفاده می شود، معمولا بی خطر و موثر است. با این حال، مصرف بیش از ۱۰۰ میلی گرم بر کیلوگرم یا بیش از ۴ گرم در روز برای چند روز، منجر به سمیت کبدی می شود.

مصرف بیش از حد پاراستامول ممکن است عمدی و تصادفی رخ دهد – دومی به دلیل تعداد بالای محصولات ترکیبی موجود بدون نسخه. همچنین موارد مکرری از مسمومیت تصادفی در کودکان وجود دارد.

سمیت

با این حال پاراستامول می تواند عوارض جانبی جدی یا کشنده ای در حدود ۱۵۰ میلی گرم بر کیلوگرم برای بسیاری از بزرگسالان ایجاد کند. تنوع قابل توجهی بین بیماران وجود دارد که به سن، سلامت و مواد مصرف شده با پاراستامول بستگی دارد.

این سطح برای کودکان خردسال بالاتر است.

یک استدلال نظری برای افزایش خطر با القای آنزیم یا ذخایر گلوتاتیون کم وجود دارد. گزارش های موردی از افراد مبتلا به الکلیسم مزمن وجود دارد که از مصرف بیش از حد نسبتاً کم یا حتی دوزهای درمانی پاراستامول که دچار نارسایی کبدی می شوند، وجود دارد. با این حال، بررسی دقیق این گزارش‌های موردی، برخی ناسازگاری‌ها را نشان می‌دهد و نشان می‌دهد که مشخص نیست که همه اینها شواهد قابل‌توجهی برای حمایت از فرضیه ارائه می‌دهند. یک مرور ادبیات به این نتیجه رسید که شواهد بالینی با کیفیت خوب کمی وجود دارد که نشان دهد هر گروهی از افراد در معرض خطر بیشتری برای آسیب کبدی نسبت به سایرین هستند ^{[ ۵ ]} .

پاتوفیزیولوژی

پس از مصرف خوراکی، پاراستامول به خوبی از معده و روده کوچک جذب می شود. در عرض یک ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد، اما اگر به صورت مایع یا به سرعت جذب شود، ممکن است ۳۰ دقیقه طول بکشد. این عمدتا توسط کبد توسط کونژوگه غیر فعال می شود که منجر به دو متابولیت می شود. گلوکورونید یا سولفات. سپس از طریق ادرار از طریق کلیه دفع می شود.

• هنگامی که بیش از حد مصرف شود، کونژوگه کبدی غرق می شود و باعث می شود پاراستامول از طریق یک مسیر جایگزین متابولیزه شود.
• این منجر به یک متابولیت سمی، N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) می شود که خود توسط گلوتاتیون غیرفعال می شود و به سرعت از هرگونه آسیب جلوگیری می کند.
• هنگامی که ذخایر گلوتاتیون به کمتر از ۳۰ درصد کاهش می یابد، NAPQI با جنبه های نوکلئوفیل سلول واکنش نشان می دهد و منجر به نکروز می شود. نکروز در کبد و در لوله های کلیه رخ می دهد.

تصور می شود که سمیت در بیماران مبتلا به القای سیستم P450 از طریق داروهایی مانند ریفامپیسین، فنوباربیتال، فنی توئین، کاربامازپین و الکل افزایش می یابد. این ممکن است در بیمارانی که ذخایر گلوتاتیون پایینی دارند، به عنوان یک محصول زیر رخ دهد:

• تنوع ژنتیکی
• وضعیت HIV مثبت.
• سوء تغذیه
• مربوط به الکل یا سایر بیماری های کبدی.

با این حال، کار اخیر در مورد اینکه آیا القای سیستم P450 تأثیری بر سمیت پاراستامول دارد یا خیر ^{[ ۵ ]} تردید ایجاد کرده است .

به نظر می رسد بیماران اطفال (زیر ۵ سال) پس از مسمومیت با پاراستامول، وضعیت بهتری دارند، شاید به دلیل ظرفیت بیشتر برای ترکیب با سولفات، افزایش سم زدایی NAPQI یا ذخیره بیشتر گلوتاتیون. با این حال، نباید تصور کرد که درمان در کودکان باید متفاوت از بزرگسالان باشد، زیرا هیچ مطالعه کنترل‌شده‌ای از درمان جایگزین کودکان حمایت نکرده است.

ویژگی های بالینی

• معمولاً بیماران در ۲۴ ساعت اول بدون علامت هستند یا علائم غیر اختصاصی شکمی (مانند تهوع و استفراغ) دارند.
• نکروز کبدی پس از ۲۴ ساعت شروع به توسعه می کند (افزایش ترانس آمینازها، درد ربع فوقانی راست و یرقان) و می تواند به نارسایی حاد کبدی پیشرفت کند.
• بیماران همچنین ممکن است ایجاد کنند:
  • آنسفالوپاتی.
  • الیگوری.
  • هیپوگلیسمی
  • نارسایی کلیه – معمولاً در حدود روز سوم رخ می دهد.
  • اسیدوز لاکتیک

ارزیابی

تاریخ

• تعداد قرص، فرمولاسیون، هر قرص همراه (شامل داروهای گیاهی به عنوان مواد، مانند مخمر سنت جان – یک القاء کننده آنزیم).
• زمان مصرف بیش از حد
• خطر خودکشی – آیا یادداشتی باقی مانده است؟
• هر الکل مصرف شده مصرف حاد الکل ممکن است آنزیم های کبدی را مهار کند و ممکن است تولید سم NAPQI را کاهش دهد، در حالی که اعتیاد به الکل مزمن ممکن است آن را افزایش دهد (اگرچه شواهدی که از این نگرانی ها حمایت می کنند، تئوری هستند نه مبتنی بر تجربه). 

معاینه

• معمولاً تا زمانی که بیمار به ALF مبتلا نشود، یافتن بسیار کمی وجود دارد.
• اگر ALF ایجاد شود، موارد زیر ممکن است دیده شود: یرقان، فلپ کبدی، انسفالوپاتی و هپاتومگالی حساس.

تحقیقات

• سطح پاراستامول: سطح پاراستامول را چهار ساعت پس از مصرف یا به محض ورود بیمار مصرف کنید اگر:
  • زمان مصرف بیش از حد بیش از چهار ساعت است.
  • مصرف بیش از حد پلکانی (در مصرف بیش از حد متوالی، سطح آن جز برای تایید مصرف قابل تفسیر نیست).
• U&E، کراتینین – برای جستجوی نارسایی کلیه و داشتن خط پایه.
• LFTs: اگر بیمار زود مراجعه کند ممکن است طبیعی باشد اما ممکن است تا ALT> 1000 IU/L افزایش یابد. این سطح آنزیمی است که برای نشان دادن سمیت کبدی گرفته می شود.
• گلوکز: هیپوگلیسمی در نکروز کبدی شایع است – قند خون مویرگی باید هر ساعت چک شود.
• غربالگری لخته شدن: زمان پروترومبین بهترین شاخص برای شدت نارسایی کبد است و INR باید ۱۲ ساعته بررسی شود.
• گاز خون شریانی؛ اسیدوز می تواند در مراحل اولیه، حتی زمانی که بیمار بدون علامت است، رخ دهد. در ۱۰ درصد از بیماران مبتلا به ALF دیده می شود.
• سطح FBC و سالیسیلات به طور معمول مورد نیاز نیست.

مطالعات در حال انجام در حال بررسی استفاده از نشانگرهای زیستی سمیت برای پیش‌بینی دقیق‌تر در مورد مصرف بیش از حد پاراستامول، برای غلبه بر تکیه بر اطلاعات مربوط به زمان مصرف و دوز اولیه (که اغلب از بیمار یا شخص ثالث به دست می‌آید و ممکن است بسیار نادرست باشد) را بررسی می‌کند ^{. ۶ ]} . 

مدیریت

مدیریت فوری فردی که یک دوز بالقوه سمی از یک ماده را در یک ساعت قبل مصرف کرده است، در مقاله جداگانه مسمومیت حاد – اقدامات عمومی پوشش داده شده است.

آژانس نظارتی داروها و محصولات مراقبت بهداشتی (MHRA) دستورالعمل‌های مدیریت مصرف بیش از حد پاراستامول را در سپتامبر ۲۰۱۲ تغییر داد ^{[ ۷ ]} . اینها بسیار ساده شده اند و شامل یک نوموگرام تک خطی به روز شده هستند.

لازم به ذکر است که این نوموگرام فوق محافظه کارانه است و در سطح بین المللی در مورد مدیریت مصرف بیش از حد پاراستامول اتفاق نظر وجود ندارد.

تمام بیمارانی که سطح پاراستامول پلاسما را روی خط یا بالای خط ترسیم شده بین ۱۰۰ میلی گرم در لیتر در ۴ ساعت و ۱۵ میلی گرم در لیتر در ۱۵ ساعت پس از مصرف رسم کرده اند، باید استیل سیستئین دریافت کنند. این بدون توجه به عوامل خطری است که آنها ممکن است برای سمیت کبدی داشته باشند.

اگر شکی در مورد زمان مصرف وجود داشته باشد (از جمله مصرف بیش از حد ناگهانی بیش از یک ساعت یا بیشتر)، استیل سیستئین باید بدون تاخیر تجویز شود. نیازی به مراجعه به نوموگرام درمانی نیست.

مسمومیت با پاراستامول مرتبط با پاراستامول با رهش اصلاح شده، پاراستامول داخل وریدی، دوزهای عظیم پاراستامول (> 1 گرم در کیلوگرم) و مصرف بیش از حد دارو باید در صورت امکان با متخصص سم شناسی در میان گذاشته شود.

اگر نارسایی شدید کبدی وجود دارد – کسانی که با N-استیل سیستئین (NAC) درمان شده اند به تیم پزشکی و همه موارد پارا خودکشی به تیم روانپزشکی به ICU مراجعه کنید.

درمان N-استیل سیستئین

اعتقاد بر این است که NAC با تعدادی مکانیسم حفاظتی کار می کند. این ماده به عنوان یک پیش ماده برای گلوتاتیون عمل می کند و باعث تقویت نرمال پاراستامول باقی مانده می شود و همچنین تیول هایی را که به عنوان آنتی اکسیدان عمل می کنند را تامین می کند. این عملاً ۱۰۰٪ در جلوگیری از آسیب کبدی زمانی که در عرض هشت ساعت پس از مصرف تجویز شود، موثر است ^{[ ۷ ]} . پس از هشت ساعت، اثربخشی به شدت کاهش می یابد.

سه انفوزیون داخل وریدی متوالی باید داده شود، به شرح زیر ^{[ ۸ ]} :

در حال حاضر هیچ منع مصرف خاصی برای استفاده از استیل سیستئین وجود ندارد . حتی اگر قبلاً واکنشی گزارش شده باشد، مزایای درمان بیشتر از خطرات آن است.

جداول دوز مربوط به وزن خاص برای راهنمایی متخصص بهداشت در دسترس است ^{[ ۹ ]} . کودکان همان دوزها و درمان را مانند بزرگسالان دریافت می کنند، اما با کاهش مقدار مایعات داخل وریدی، زیرا اضافه بار مایعات یک خطر بالقوه است.

یک دوره درمان کامل شامل سه دوز متوالی است که به صورت متوالی و بدون وقفه بین انفوزیون تجویز می شود.

درمان معمولاً پس از شروع NAC، بدون توجه به سطوح پلاسمایی، برای مدت زمان ادامه می یابد. این معمولا ۲۴ ساعت طول می کشد. اگر قبل از انجام سطح مناسب پاراستامول شروع شود، NAC ممکن است متوقف شود، اگر سطح آن زیر خط درمان باشد (زمانی که نوموگرام معتبر است) و بیمار LFT طبیعی داشته باشد و بدون علامت باشد. NAC معمولاً در صورتی ادامه می‌یابد که آزمایش‌های خون پس از اولین دوره هنوز به طور قابل توجهی غیرطبیعی باشد. دوز بستگی به پروتکل های محلی دارد اما اغلب به میزان سومین کیسه (آخرین داده شده) است.

قبل از ترخیص، بررسی مجدد INR، آزمایشات کلیوی و LFT معقول است. در صورت بروز استفراغ پس از ترخیص، باید به بیماران توصیه شود که مراجعه کنند.

ارائه دیرهنگام

درمان بیمارانی که بیش از ۲۴ ساعت پس از مصرف مراجعه می کنند بحث برانگیز است. مدیریت بر روی Toxbase® دقیق است و مشابه ارائه بین ۸ تا ۲۴ ساعت پس از مصرف بیش از حد است.

• INR، کراتینین، ALT و تعادل اسید/پایه خون وریدی یا بی کربنات را اندازه گیری کنید.
• اگر هر یک از این موارد غیر طبیعی است، با نزدیکترین مرکز ملی اطلاعات سموم خود (۰۸۷۰ ۶۰۰ ۶۲۶۶) صحبت کنید. 

نکته : غلظت پاراستامول پلاسما بیش از ۲۴ ساعت پس از مصرف بیش از حد، احتمالاً کمتر از حد تشخیص است، حتی پس از مصرف بیش از حد قابل توجه. غلظت قابل اندازه‌گیری پاراستامول بیش از ۲۴ ساعت پس از مصرف، یا نشان‌دهنده یک مصرف بیش از حد زیاد است، یا نشان‌دهنده اشتباه در زمان مصرف، یا مصرف بیش از حد ناگهانی است. به طور معمول باید یک دوره کامل از درمان آنتی دوتال برای بیمارانی که پاراستامول در آنها شناسایی شده است داده شود.

مصرف بیش از حد پاراستامول در دوران بارداری

پاراستامول رایج ترین دارویی است که در دوران بارداری با دوز بیش از حد مصرف می شود ^{[ ۱۰ ]} . متابولیت های سمی حاصل می توانند از جفت عبور کرده و منجر به نکروز سلولی کبدی سلول های کبدی مادر و جنین شوند.

NAC می تواند متابولیت های سمی در گردش خون مادر و جنین را هنگام عبور از جفت متصل کند. به نظر می رسد NAC در دوران بارداری بی خطر است و بنابراین باید تجویز شود.

ضوابط ارجاع به واحد تخصصی

• انسفالوپاتی یا افزایش فشار داخل جمجمه ای (ICP). علائم ادم CNS عبارتند از BP > 90/160 میلی متر جیوه (مداوم) یا افزایش مختصر (سیستولیک > 200 میلی متر جیوه)، برادی کاردی، وضعیت نامناسب، اسپاسم اکستانسور و پاسخ ضعیف مردمک. نظارت بر ICP می تواند کمک کند.
• INR >2.0 در ۴۸ ساعت یا قبل از آن یا >3.5 در یا قبل از ۷۲ ساعت (بنابراین INR را هر ۱۲ ساعت اندازه گیری کنید). اوج ارتفاع در حدود ۷۲-۹۶ ساعت رخ می دهد. LFT ها نشانگرهای خوبی برای مرگ سلول های کبدی نیستند.
• نارسایی کلیه (کراتینین > 200 میکرومول در لیتر). جریان ادرار و U&E روزانه و کراتینین سرم را کنترل کنید (اگر > 400 میکرومول در لیتر از همودیالیز استفاده کنید).
• pH خون <7.3 (اسیدوز لاکتیک منجر به هیپوکسی بافتی می شود).
• BP سیستولیک <80 میلی متر جیوه علیرغم احیای مایع کافی.
• هیپوگلیسمی
• اسیدوز متابولیک (pH <7.3 یا بی کربنات <18 mmol/L). 

پیش بینی

مرگ و میر ناشی از نارسایی شدید کبد با مراقبت های حمایتی خوب کمتر از ۵٪ است.

اگرچه پیوند کبد فقط کاربرد محدودی دارد، بیماران باید در اسرع وقت و ترجیحاً در روز دوم شناسایی شوند ^{[ ۱۲ ]} . داده های فعلی نشان دهنده پیش آگهی ضعیف است اگر:

• pH شریانی <7.30 (غلظت یون هیدروژن > nmol/L 50) در روز دوم یا بعد از مصرف بیش از حد (در ۷۰٪ موارد با پیش آگهی ضعیف یافت می شود).
• ترکیبی از زمان پروترومبین بیش از ۱۰۰ ثانیه (INR > 6.5)، کراتینین پلاسما > 300 میکرومول در لیتر و انسفالوپاتی کبدی درجه ۳ یا ۴ (تنها نرخ بقای ۱۷٪).
• افزایش زمان پروترومبین بین روز سوم و چهارم پس از مصرف بیش از حد.

پیوند کبد احتمالاً در بیماران مبتلا به افت فشار خون شدید، ادم مغزی شدید و عفونت جدی منع مصرف دارد.