چکیده
کتوز تغذیه‌ای شامل ایجاد تغییرات متابولیک از گلوکز به چربی‌ها برای تولید انرژی است که از طریق مصرف رژیم غذایی کم‌کربوهیدرات و پرچرب حاصل می‌شود. اجسام کتونی به‌عنوان منابع انرژی جایگزین در هنگام روزه‌داری، ورزش شدید یا مصرف رژیم غذایی کتوژنیک عمل می‌کنند و مزایای سلامتی مختلفی را به همراه دارند. رژیم کتوژنیک (KD) که درمانی شناخته‌شده برای صرع مقاوم است، دوباره به‌عنوان یک استراتژی مدیریتی مکمل برای کاهش اختلالات متابولیک متعدد به چشم می‌آید.
رژیم کتوژنیک شاخص‌های آنتروپومتریک، گلیسمی، چربی و غدد درون‌ریز را بهبود می‌بخشد که نشان‌دهنده پتانسیل درمانی چندوجهی آن است. از آن‌جایی که علت‌شناسی و پاتوفیزیولوژی بسیاری از اختلالات متابولیک به‌طور پیچیده‌ای به هم مرتبط هستند، رژیم کتوژنیک می‌تواند رویکردی مؤثر و قابل‌اجرا برای مدیریت هم‌زمان چندین اختلال متابولیک باشد. این مرور به پتانسیل درمانی رژیم کتوژنیک برای کاهش چندین اختلال متابولیک از جمله چاقی، دیابت، دیسلیپیدمی، بیماری کبد چرب، هیپراینولینمی مادرزادی و سندرم تخمدان پلی‌کیستیک می‌پردازد، همانطور که در تحقیقات اخیر اثبات شده است.
علاوه بر این، عوارض جانبی مربوط به مداخلات مختلف رژیم‌های کتوژنیک مورد بررسی قرار می‌گیرد. با این حال، تحقیقات آینده باید شامل مطالعاتی باشد که به بررسی مکانیسم‌های زمینه‌ای مربوط به پتانسیل رژیم کتوژنیک در مدیریت اختلالات متابولیک پرداخته و آزمایش‌هایی برای ارزیابی ایمنی و تحمل انواع مختلف رژیم‌های کتوژنیک در محیط‌های بالینی بلندمدت انجام شود.
مقدمه
افزایش سریع شیوع اختلالات متابولیک نیاز به بهبود و اجرای استراتژی‌های مؤثر درمانی را برای کاهش بار این اختلالات بر دوش سیستم بهداشتی و اجتماعی می‌طلبد. علاوه بر این، طیف وسیعی از عوارض قلبی‌عروقی از پیامدهای بلندمدت اختلالات متابولیک هستند. بنابراین، تشخیص زودهنگام و مداخلات درمانی مؤثر برای کاهش شیوع این اختلالات و پیشگیری از بروز بیماری‌های قلبی‌عروقی (CVD) بسیار ضروری است. در پاسخ به کمبود گلوکز، بدن انسان وارد یک حالت انتقال متابولیک به نام «کتوز» می‌شود که در آن منبع اصلی انرژی از گلوکز به چربی‌ها تغییر می‌یابد.
«کتوز تغذیه‌ای» به معنای دستیابی به این تغییر متابولیک از طریق مصرف رژیم غذایی کتوژنیک است و با سطوح کتونی خون بین ۰.۵ تا ۲ میلی‌مول در لیتر تعریف می‌شود. اگرچه کتوز تغذیه‌ای می‌تواند از طریق استراتژی‌های مختلفی از جمله روزه‌داری متناوب یا مصرف تری‌گلیسریدهای زنجیره متوسط (MCT) ایجاد شود، رژیم غذایی کتوژنیک همچنان به‌عنوان شناخته‌شده‌ترین و تحقیق‌شده‌ترین رویکرد به‌شمار می‌آید که برای بحث و تجزیه و تحلیل مبتنی بر شواهد مناسب است.
رژیم کتوژنیک (KD) به‌عنوان یک رژیم کم‌کربوهیدرات و پرچربی با محتوای پروتئینی مناسب شناخته می‌شود که پس از متابولیزه شدن، منجر به تولید اجسام کتونی (استواستاتات، اسید بتا-هیدروکسی‌بوتیریک و استون) از طریق تسریع استفاده از اسیدهای چرب در کبد می‌شود. اجسام کتونی تولید شده در طول کتوز، اولین گام در هنگام گرسنگی گلوکزی هستند. کتوز، مکانیسم تولید انرژی در حالت روزه‌داری را شبیه‌سازی می‌کند، زمانی که بدن انسان به‌دنبال منبع انرژی جایگزین به غیر از گلوکز می‌گردد.
زمانی که گلوکز برای پیشبرد اکسیداسیون اسید چرب در دسترس نباشد، چربی‌ها توسط بدن انسان برای تسریع متابولیسم چربی و تولید انرژی میتوکندری استفاده می‌شوند. تبدیل اسیدهای چرب به اسیدهای چرب آزاد (FFA) از طریق لیپولیز، اولین گام در کتوز است. FFAها سپس از طریق بتا-اکسیداسیون در میتوکندری‌های هپاتوسیت‌ها به استیل-CoA تبدیل می‌شوند که سپس واکنش استیل-CoA تیولاز باعث تولید استواستیل-CoA می‌شود. استواستیل-CoA از طریق آنزیم HMG CoA سنتاز به هیدروکسی‌متیل‌گلوتاریل-CoA (HMG CoA) تبدیل می‌شود. گام بعدی شامل شکافتن HMG CoA توسط HMG CoA لیاز است که محصولات حاصل از آن شامل استواستاتات (AcAc) و استیل-CoA می‌باشد.
آنزیم بتا-هیدروکسی‌بوتیرات دهیدروژناز کاهش AcAc به بتا-هیدروکسی‌بوتیریک (BHB) را کاتالیز می‌کند، در حالی که برخی از AcAc به‌طور خودبخود دکربوکسیله شده و استون تولید می‌کند. استون عمدتاً از طریق تنفس یا ادرار دفع می‌شود، در حالی که AcAc و BHB وارد جریان خون شده، به اندام‌های خارج از کبد می‌روند و به‌عنوان منابع انرژی جایگزین از طریق کتلولیز استفاده می‌شوند. هیدرولیز اجسام کتونی منجر به تولید استیل-CoA می‌شود که به‌طور بعدی به ATP از طریق چرخه کربس تبدیل می‌شود.
رژیم کتوژنیک به‌طور گسترده‌ای به‌خاطر پتانسیل درمانی آن در برابر صرع شناخته شده است. با این حال، این رژیم دوباره به‌عنوان یک گزینه درمانی برای اختلالات متابولیک مختلف مطرح شده است، زیرا نتایج سلامتی امیدوارکننده‌ای از خود نشان داده است. نسبت ماکرو مغذی‌های یک رژیم غذایی کتوژنیک معمولی ۳:۱ یا ۴:۱ (چربی به پروتئین و کربوهیدرات‌ها) است. این رژیم شامل مقادیر زیادی چربی (۸۰–۹۰ درصد) با مقدار مناسب پروتئین (۶–۱۵ درصد) و مقدار بسیار کمی کربوهیدرات (۵–۱۰ درصد) است.
انواع مختلفی از رژیم کتوژنیک وجود دارد که شامل درمان با شاخص گلیسمی پایین (LGIT)، رژیم MCT، رژیم آتکینز اصلاح‌شده (MAD)، رژیم کتوژنیک با کالری بسیار کم (VLCKD) و رژیم کتوژنیک مدیترانه‌ای (KMD) می‌شوند. این انواع رژیم‌های کتوژنیک از نظر ترکیب پروتئین‌ها، چربی‌ها و کربوهیدرات‌ها تفاوت دارند.
نقش نوتریشنال کتوزیس در مدیریت چاقی
چاقی به عنوان یک مسئله نگران‌کننده جهانی در حال گسترش است، به طوری که شواهد نشان می‌دهند شیوع آن از سال ۱۹۷۵ سه برابر شده است [۱۴]. سازمان جهانی بهداشت گزارش می‌دهد که در حال حاضر تعداد افراد چاق در جهان بیش از یک میلیارد نفر است. اگر این روند نادیده گرفته شود، پیش‌بینی می‌شود که تا سال ۲۰۳۵ این رقم به ۱.۹ میلیارد نفر افزایش یابد [۱۵]. چاقی همچنین عامل اصلی بسیاری از اختلالات مانند مشکلات قلبی-عروقی، فشار خون بالا، دیابت نوع ۲، دیسلیپیدمی و آرتروز است [۱۶، ۱۷].
در چاقی، آدیپوسیت‌ها (سلول‌های چربی) بیان آدیپوکین‌های پرو-التهابی مانند لپتین و رزیستین را افزایش می‌دهند، در حالی که سطح آدیپوکین ضد التهابی، آدیپونکتین، کاهش می‌یابد. علاوه بر این، آنها ترشح سیتوکین‌های پرو-التهابی مانند فاکتور نکروز توموری آلفا (TNF-α) و اینترلوکین-۶ (IL-6) را تحریک می‌کنند که موجب التهاب سیستمیک بیشتر می‌شود. سطوح بالای آدیپوکین‌های پرو-التهابی و سیتوکین‌های پرو-التهابی در نتیجه منجر به مقاومت به انسولین و التهاب می‌شوند. مقاومت به انسولین بلندمدت به صورت هیپرانسولینمی (افزایش سطح انسولین) بروز می‌کند که تولید پروتئین‌های اتصال فاکتور رشد شبیه به انسولین (IGFBP-1 و IGFBP-2) را کاهش می‌دهد و تولید IGF-1 در کبد را افزایش می‌دهد. سطوح بالای IGF-1 به عنوان یک عامل خطر برای تکثیر سلول‌های سرطانی شناخته می‌شود. علاوه بر این، اثرات ترکیبی هیپرانسولینمی و التهاب باعث تسهیل پاتوژنز دیابت ملتیوس، بیماری‌های قلبی-عروقی و سرطان می‌شود. در نتیجه، اختلال در محور انسولین/IGF، التهاب مزمن، افزایش سطوح لپتین و رزیستین و کاهش سطوح آدیپونکتین باعث تشدید پیشرفت چاقی و افزایش خطر عوارض دیگر می‌شود [۱۸].
در این راستا، کنترل اپیدمی رو به رشد چاقی برای کاهش خطر بیماری‌های همراه آن اهمیت زیادی دارد. عوامل ژنتیکی، محیطی و سبک زندگی در پاتوفیولوژی چاقی نقش دارند و این وضعیت را به یک بیماری چندعاملی تبدیل می‌کنند. در میان عوامل سبک زندگی، فعالیت بدنی محدود، مصرف مواد غذایی فراوری شده و کیفیت خواب ضعیف باعث تشدید چاقی می‌شوند [۱۹].
نوتریشنال کتوزیس که به دلیل نتایج مثبت آن در بهبود پارامترهای متابولیک شناخته شده است، به عنوان یک استراتژی درمانی برای کاهش بار چاقی در حال ظهور است [۱۷]. مطالعات قبلی اثرات سلامتی مصرف لیپیدهای زیست‌فعال را گزارش کرده‌اند. برای مثال، مصرف تری‌گلیسریدهای زنجیره متوسط و اسیدهای چرب چندغیراشباع به کاهش چربی شکمی و کاهش انباشت چربی در کبد کمک کرده‌اند [۲۰].
کتون‌ها حساسیت به لپتین را افزایش می‌دهند، به این صورت که استرس اندوپلاسمی را کاهش می‌دهند و بنابراین اشتها را سرکوب کرده و باعث کاهش وزن می‌شوند [۲۱]. علاوه بر این، کاهش سطح گرلین همراه با افزایش ترشح پپتید شبه گلوکاگون-۱ (GLP-1) و کوله‌سیستوکنین به طور مشترک سیگنال‌های اورکسیژنیک را سرکوب کرده و سیری را تقویت می‌کنند [۲۲، ۲۳]. سطوح بالای BHB (بتا-هیدروکسی‌بوتیرات) همچنین نورپپتید Y را پایین می‌آورد و به این ترتیب اثر اورکسیژنیک آن را خنثی می‌کند، که در نتیجه منجر به کاهش وزن می‌شود، همانطور که در شکل ۲ نشان داده شده است [۲۴]. این موضوع همچنین توسط مطالعه‌ای اخیر پشتیبانی می‌شود که تعامل BHB با رفتارهای خوردن ناشی از استرس را بررسی کرده است [۲۵].
علاوه بر سرکوب اشتها، افزایش لیپولیز (شکست چربی‌ها) و کاهش لیپوژنز (تشکیل چربی) برخی از مکانیسم‌های محتملی هستند که در نقش درمانی رژیم کتوژنیک (KD) برای مدیریت چاقی مؤثرند. علاوه بر این، پتانسیل آنتی‌اکسیدانی و ضد التهابی رژیم کتوژنیک بر اهمیت بالینی آن تأکید می‌کند. مداخله KD با افزایش فعالیت گلوتاتیون پراکسیداز و کاهش سطح گونه‌های فعال اکسیژن همراه است. خاصیت ضد التهابی آن به دلیل کاهش فعالیت اینترلوکین-۳ (NLRP3) و افزایش فعالیت گیرنده اسید هیدروکسی-کربوکسیلیک اسید ۲ است. در نتیجه، مداخله KD خطر ابتلا به چاقی و بیماری‌های همراه آن را کاهش می‌دهد [۱۷، ۱۹].
با توجه به پتانسیل درمانی چندوجهی رژیم کتوژنیک، ادغام آن ممکن است برای کنترل مؤثر چاقی و عوارض آن ضروری باشد. با این حال، مطالعات بیشتری لازم است با توجه به اینکه درک ما از مکانیسم‌های دخیل در پتانسیل درمانی رژیم کتوژنیک برای پیشگیری از چاقی محدود است.
مطالعات موردی بررسی اثر رژیم کتوژنیک بر چاقی
پیروی از یک رژیم کتوژنیک غیر محدود از نظر انرژی به مدت ۱ هفته نسبت تبادل تنفسی (RER) را از ۰.۸۶ به ۰.۷۹ کاهش داد [۲۶]. یک نسبت تبادل تنفسی پایین نشان‌دهنده این است که اکسیداسیون لیپیدها به جای اکسیداسیون گلوکز در حال انجام است [۲۷]. تعداد زیادی از مطالعات اثرات مثبت رژیم کتوژنیک بر پارامترهای آنتروپومتریک را گزارش کرده‌اند. این‌ها شامل کاهش وزن بدن (BW)، شاخص توده بدن (BMI)، محیط کمر (WC) و چربی بدن است که ممکن است به اثبات پتانسیل درمانی آن برای کنترل چاقی کمک کند. یک مطالعه در زمان واقعی که به بررسی اثر رژیم کتوژنیک با کالری بسیار کم (VLCKD) بر اندازه‌گیری‌های آنتروپومتریک و اثرات جانبی مرتبط پرداخته است، نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داد. پیروی از رژیم VLCKD به مدت ۶ ماه به‌طور معناداری وزن بدن، BMI، محیط کمر، محیط ران، نسبت کمر به ران، آلانی ترانس آمیناز و گاما گلوتامیل ترانسفراز را کاهش داد، همانطور که در جدول ۱ آمده است. وقوع عوارض جانبی خفیف نشان می‌دهد که مداخله رژیم کتوژنیک به مدت ۶ ماه به‌خوبی قابل تحمل است [۲۸]. علاوه بر این، مصرف رژیم کتوژنیک به مدت ۱۲ هفته نیز منجر به کاهش چربی بدن شد و هیچ اثر جانبی نامطلوبی نداشت [۲۵، ۲۹]. یک مطالعه دیگر گزارش داد که پیروی از رژیم VLCKD به مدت ۴۵ روز باعث کاهش معنادار وزن بدن، سطح انسولین، HOMA-IR و همچنین بهبود متابولیسم چربی در تمامی سه گروه (پروتئین وی، پروتئین حیوانی و پروتئین گیاهی) شد. با این حال، پروتئین وی و پروتئین گیاهی منجر به ترکیب میکروبیوتای خوبی شدند و نسبت به پروتئین حیوانی قابل تحمل‌تر بودند، که نشان می‌دهد نوع پروتئین وارد شده در رژیم VLCKD می‌تواند نتایج سلامتی متغیری تولید کند [۳۰].
جدول ۱. مطالعات بررسی اثرات رژیم کتوژنیک بر چاقی در انسان‌ها
| مطالعه | سطوح کتون | اثر | عوارض جانبی | منابع |
|---|---|---|---|---|
| مصرف ۶ ماهه VLCKD | اطلاعاتی موجود نیست | ↓ BW، BMI، WHR، FG، FI، HOMA-IR، TC، HDL | کسلی، بوی بد دهان، میگرن، خشکی دهان و یبوست | [۲۸] |
| مصرف ۴۵ روزه VLCKD (پروتئین گیاهی) | ۱.۸–۴۱.۱ mg/dl (urine AcAc) | ↓ BW، BMI، BP، WC | گرسنگی، سردرد، یبوست و خستگی | [۳۰] |
| مداخله ۸ هفته‌ای KD | ۰.۲۵–۱.۲۴ mmol/L (پلاسما BHB) | ↓ BW، WC، BMI، IL-1β | افزایش جزئی در LDL-C | [۱۳۲] |
| مصرف LCKD | ↑ کتون‌های ادراری | ↓ BW، چربی بدن، VF، HbA1c، TC | اطلاعاتی موجود نیست | [۱۳۳] |
| مصرف ۱۲ هفته‌ای KD | ۸۱.۰–۸۱.۲ mmol/L (کتون ادراری) | ↓ BW، BMI، WC، FG | اطلاعاتی موجود نیست | [۲۹] |
| مداخله ۴۵ روزه VLCKD | کتونوری تایید شده توسط AcAc ادراری | ↓ BW، BMI، WC، چربی بدن، FG، FI، TG، TC، LDL-C، HOMA-IR، FGF21 | هیچ عوارض جانبی منفی | [۱۳۴] |
| ۱۲ هفته KD | +۰.۵۱ mmol/L BHB | ↓ چربی بدن، CRP، FI، NPY، ↑ کورتیزول، BHB | اشتهای کم | [۲۵] |
| KD دو وعده‌ای در روز | اطلاعاتی موجود نیست | ↓ BW، WC، BMI، TC، TG، HDL، LDL، FG، FI، HbA1c | افزایش جزئی در سطح اوریک اسید | [۱۳۵] |
اختصارات: VLCKD (رژیم کتوژنیک با کالری بسیار کم)، LCKD (رژیم کتوژنیک کم کربوهیدرات)، BW (وزن بدن)، BMI (شاخص توده بدن)، WHR (نسبت کمر به لگن)، BP (فشار خون)، FG (گلوکز ناشتا)، FI (انسولین ناشتا)، HOMA-IR (مدل ارزیابی مقاومت انسولینی)، WC (محیط کمر)، TC (کلسترول کل)، TG (تری گلیسیرید)، HDL (لیپوپروتئین با چگالی بالا)، IL-1β (سیتوکین التهابی IL-1β)، LDL-C (لیپوپروتئین با چگالی پایین)، VF (چربی احشایی)، HbA1c (هموگلوبین گلیکوزه)، FGF21 (عامل رشد فیبروبلاست ۲۱)، CRP (پروتئین واکنشی C)، pNPY (پروتئین نوروپپتید Y محیطی)، BHB (بتا-هیدروکسی‌بوتیرات)، NPY (نوروپپتید Y).
در حالی که مصرف رژیم کتوژنیک با اثرات مثبت بر پارامترهای آنتروپومتریک و بیوشیمیایی همراه است، کمبود طولانی‌مدت کربوهیدرات ممکن است تأثیر منفی بر بدن انسان داشته باشد. پیروی از رژیم کتوژنیک نشان داده که می‌تواند چگالی معدنی کل استخوان (TBMD) را در موش‌ها کاهش دهد. نتایج مطالعه‌ای که به بررسی اثرات مداخله رژیم کتوژنیک به مدت ۱۲ هفته بر از دست دادن استخوان در موش‌های ۶ هفته‌ای پرداخته است، نشان داد که TBMD در گروه رژیم کتوژنیک به‌طور معناداری کاهش یافته است (۰.۱۵۳ ± ۰.۰۰۷ g/cm2) نسبت به گروه کنترل (۰.۱۶۲ ± ۰.۰۰۸ g/cm2) که نشان‌دهنده از دست دادن استخوان ناشی از رژیم کتوژنیک است [۳۱]. برخی از عوارض جانبی موقتی پیروی از VLCKD شامل خشکی دهان، هیپوگلیسمی، فشار خون پایین، خستگی، بوی بد دهان، سردرد، کم‌آبی بدن، هیپراوریسمی، اختلالات گوارشی و تهوع است. محتوی پروتئین بالا در VLCKD پیشنهاد شده است که می‌تواند اثرات منفی بر عملکرد کلیه داشته باشد. با این حال، مصرف مناسب آب و مکمل‌های ویتامینی ممکن است بروز عوارض جانبی مذکور را کاهش دهد [۲۸]. بروز عوارض جانبی ممکن است بسته به نوع و ترکیب ماکرونوترین‌ها و همچنین مدت‌زمان مداخله رژیم کتوژنیک متفاوت باشد [۳۲]. بنابراین، تحقیقات بیشتری برای بررسی اثربخشی و ایمنی رژیم کتوژنیک در بیماران چاق لازم است تا بهترین نوع و مدت‌زمان مداخله رژیم کتوژنیک مشخص شود.
مطالعات موردی بررسی اثر رژیم کتوژنیک بر دیابت نوع ۲
یک مطالعه تصادفی ۱۲ ماهه که برای ارزیابی اثرات رژیم کتوژنیک کم‌کربوهیدرات (LCKD)، رژیم کم‌کربوهیدرات و محدودیت کالری (MCCR) بر بیماران پیش‌دیابتی طراحی شده بود، نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داد. در گروه LCKD کاهش قابل‌توجهی در سطح HbA1c، وزن بدن و شاخص توده بدنی (BMI) مشاهده شد. علاوه بر این، شرکت‌کنندگان در گروه LCKD وابستگی خود را به داروهای ضد دیابتی کاهش دادند [۴۵]. همانطور که در جدول ۲ ذکر شده است، پیروی از یک رژیم کتوژنیک به مدت ۹۰ روز همچنین اثرات مفیدی داشت، به‌طوری‌که وزن بدن، HbA1c و تری‌گلیسریدها به‌طور قابل‌توجهی کاهش یافتند و کنترل گلیسمی بهبود یافت [۴۶]. علاوه بر این، رعایت VLCKD به مدت چهار ماه نیز کاهش قابل‌توجهی در وزن بدن، محیط کمر و HbA1c ایجاد کرد [۴۷].
در کنار VLCKD، مصرف تک‌استر کتون β-هیدروکسی‌بوتیرات (KEβHβ) نیز نتایج امیدوارکننده‌ای در مدیریت دیابت نشان داد. مکمل β-هیدروکسی‌بوتیرات باعث کاهش غلظت گلوکز پلاسما و افزایش غلظت β-هیدروکسی‌بوتیرات در خون شد، که نشان‌دهنده اثربخشی آن در ایجاد کتوز و اثرات ضد دیابتی است [۴۸]. علاوه بر این، مصرف KEβHβ به‌طور قابل‌توجهی سطح کلسترول باقیمانده و تری‌گلیسریدها را کاهش داد و این امر نقش آن را در بهبود پارامترهای متابولیک پیشنهاد کرد [۴۹]. این مکمل همچنین شاخص حساسیت به انسولین گلوکز را بهبود بخشید و همچنین کاهش غلظت سطح گلوکز در زیر منحنی (AUC) و اسیدهای چرب غیر استریلیزه شده را موجب شد [۵۰].
جدول ۲. مطالعات بررسی اثر رژیم کتوژنیک بر دیابت نوع ۲ در مدل‌های انسانی و حیوانی
| مطالعه | سطح کتون‌ها | اثرات | عوارض جانبی | مرجع |
|---|---|---|---|---|
| ۱۲ ماه LCKD | ۰.۵–۳ mmol/L BHB اندازه‌گیری شده دو بار در هفته | ↓ HbA1c، وزن بدن، BMI | بدون عوارض جانبی | [۴۵] |
| مصرف ۴ ماه VLCKD | ۰.۱–۰.۵ mmol/L BHB | ↓ وزن بدن، محیط کمر، HbA1c | افت فشار خون وضعیتی، یبوست، تهوع، سردرد و استفراغ | [۴۷] |
| مصرف ۹۰ روز KD | ۰.۹–۱.۳ mmol/L کتون‌های پلاسما | ↓ وزن بدن، فشار خون سیستولیک، فشار خون دیاستولیک، چربی‌ها، تری‌گلیسریدها، BMI، HbA1c | اطلاعاتی در دسترس نیست | [۴۶] |
| مداخله ۱۲ هفته WFKD | اطلاعاتی در دسترس نیست | ↓ HbA1c و تری‌گلیسریدها، ↑ HDL-C | افزایش سطح ALT | [۵۲] |
| مداخله ۶ هفته KD بر روی موش‌های دیابتی | اطلاعاتی در دسترس نیست | ↓ وزن بدن، HbA1c، HOMA-IR، بیان GLUT2 | استئاتوز کبدی | [۵۱] |
واژه‌نامه: VLCKD (رژیم کتوژنیک کم‌کالری بسیار کم)، LCKD (رژیم کتوژنیک کم‌کربوهیدرات)، WFKD (رژیم کتوژنیک به‌خوبی فرموله‌شده)، BMI (شاخص توده بدنی)، SBP (فشار خون سیستولیک)، DBP (فشار خون دیاستولیک)، HOMA-IR (مدل ارزیابی مقاومت به انسولین)، WC (محیط کمر)، TG (تری‌گلیسریدها)، HDL (کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا)، HbA1C (هموگلوبین گلیکوزیله‌شده)، GLUT 2 (ترانسپورتر گلوکز نوع ۲)، BW (وزن بدن)، ALT (آلانین ترانس آمیناز).
برخی از عوارض جانبی مرتبط با پیروی از VLCKD به مدت چهار ماه شامل تهوع، استفراغ، سردرد، ضعف، یبوست و افت فشار خون وضعیتی بودند [۴۷]. نتایج یک مطالعه که به بررسی اثرات رژیم کتوژنیک و تمرینات هوازی بر موش‌های دیابتی پرداخته بود، نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داد. کاهش وزن بدن، HOMA-IR و HbA1c در هر دو گروه (رژیم کتوژنیک و گروه رژیم کتوژنیک + تمرین هوازی) مشاهده شد. با این حال، موش‌های گروه رژیم کتوژنیک دچار استئاتوز کبدی شدند. یافته‌ها پیشنهاد می‌کنند که مداخله رژیم کتوژنیک همراه با تمرین هوازی احتمال ابتلا به استئاتوز کبدی را کاهش می‌دهد [۵۱].
علاوه بر این، برخی از عوارض جانبی مرتبط با مداخله ۱۲ هفته‌ای رژیم کتوژنیک به‌خوبی فرموله‌شده (WFKD) شامل افزایش سطح ALT، عفونت‌های کلیوی و اگزما بودند [۵۲]. با توجه به وقوع عوارض جانبی مربوط به مداخله رژیم کتوژنیک در درمان دیابت، نیاز فوری به انجام مطالعات بلندمدت‌تر برای تأیید ایمنی رژیم کتوژنیک احساس می‌شود.
مطالعات موردی بررسی تأثیر رژیم کتوژنیک بر بیماران با دیسلیپیدمی
اثرات رژیم کتوژنیک بر پروفایل لیپیدها در مطالعات مختلف متفاوت است. یک متا-آنالیز از سه کارآزمایی بالینی تصادفی که با هدف بررسی تأثیر مصرف رژیم کتوژنیک بر پروفایل لیپید افراد با وزن نرمال طراحی شده بود، نتایج جالبی را نشان داد. مصرف رژیم کتوژنیک باعث افزایش سطح کلسترول تام (TC) به میزان ۱.۴۷ میلی‌مول در لیتر، LDL-C به میزان ۱.۰۸ میلی‌مول در لیتر و ApoB به میزان ۰.۳۵ گرم در لیتر نسبت به رژیم‌های کنترل شد. علاوه بر این، مصرف رژیم کتوژنیک همچنین باعث افزایش HDL-C به میزان ۰.۳۵ میلی‌مول در لیتر شد [۷۱]. اثرات رژیم کتوژنیک در موش‌ها شامل کاهش قابل توجهی در TG و نسبت TG/HDL-C همراه با افزایش قابل توجه در HDL-C بود. علاوه بر این، مصرف رژیم کتوژنیک باعث کاهش نسبت Apo B به Apo A و نسبت TG به HDL نیز شد [۷۲]. در پاسخ به مداخله ۱۰ هفته‌ای رژیم کتوژنیک کم کربوهیدرات (LCKD)، چربی احشایی، TG، LDL-C و سطح HbA1c به طور معناداری کاهش یافت. علاوه بر این، کاهش ۱۰.۶۵٪ در وزن بدن پس از مصرف LCKD مشاهده شد. برخلاف اثرات ذکر شده رژیم کتوژنیک بر پروفایل لیپید، نتایج چندین مطالعه حاکی از نتایج قانع‌کننده‌ای در بهبود پروفایل لیپید بود [۷۳]. یک مداخله ۶ هفته‌ای رژیم کتوژنیک در موش‌ها منجر به کاهش قابل توجهی در سطح TC و تری‌گلیسریدها شد. یکی از دلایل احتمالی اثرات مفید رژیم کتوژنیک بر پروفایل لیپید کاهش سطح انسولین است که در نتیجه آن، اسیدهای چرب کبد کاهش می‌یابند [۷۴].
با این حال، مصرف رژیم کتوژنیک همچنین به طور قابل توجهی TC را افزایش می‌دهد که باعث بهبود آغاز هیپرکلسترولمی می‌شود [۷۵]. یکی از دلایل احتمالی این فعالیت زیاد رژیم کتوژنیک بر پروفایل لیپید برخی افراد ممکن است تفاوت‌های فنوتیپی مانند توده بدنی لاغر یا افزایش HDL باشد [۷۶]. براساس شواهد بالینی، شایع‌ترین عوارض جانبی مداخله رژیم کتوژنیک شامل تهوع، یبوست، اسهال و خستگی است [۶۹،۷۳]. در چندین مطالعه افزایش سطح TC و تری‌گلیسریدها مشاهده شد که ممکن است نشان‌دهنده نقش آن در ایجاد هیپرتری‌گلیسریدمی و/یا هیپرکلسترولمی باشد، همانطور که در جدول ۳ ذکر شده است [۶۹،۷۰،۷۷]. پژوهش‌ها و مطالعات موجود نشان می‌دهند که استفاده از رژیم کتوژنیک برای کاهش دیسلیپیدمی قلبی عروقی همچنان بحث‌برانگیز است. بنابراین، تحقیقات بیشتری برای تأیید اثربخشی رژیم کتوژنیک و اعتبار بالینی آن لازم است.
نقش کتوز تغذیه‌ای در مدیریت بیماری کبد چرب
شیوع جهانی بیماری کبد چرب به سرعت در حال افزایش است و ۳۲٪ از جمعیت بزرگسال به آن مبتلا هستند. شیوع بیماری کبد چرب در آسیا ۳۱.۶٪ است. ایران بالاترین درصد (۴۰.۸٪) از موارد بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) را دارد، در حالی که چین درصد نسبتاً کمتری از موارد NAFLD دارد که ممکن است به دلیل تعداد کمتر جمعیت چاق باشد [۷۸]. چاقی و مقاومت به انسولین برخی از عوامل خطر عمده بیماری کبد چرب هستند [۷۹]. سطوح بالای اسیدهای چرب آزاد (FFAs) در هپاتوسیت‌ها، استرس اکسیداتیو میتوکندری و التهاب نیز به آسیب کبدی کمک می‌کنند [۸۰]. اگر اسیدهای چرب آزاد اکسید نشده باشند، به صورت تری‌گلیسرید در کبد انباشته می‌شوند و استرس اکسیداتیو میتوکندری را افزایش می‌دهند و در نتیجه منجر به لیپوتوکسیتی می‌شوند. اسیدهای چرب آزاد به صورت VLDL بسته‌بندی و حمل می‌شوند که نقش کلیدی در افزایش تری‌گلیسرید و LDL دارند و در عین حال باعث کاهش سطح HDL می‌شوند [۸۱]. هر دو سطح بالای اسیدهای چرب آزاد و سنتز چربی نو (DNL) به انباشت تری‌گلیسرید در هپاتوسیت‌ها افزوده و پیشرفت NAFLD را تسریع می‌کنند [۸۲]. بروز بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) زمانی آغاز می‌شود که محتوای چربی در هپاتوسیت‌ها از ۵٪ فراتر رود و این وضعیت به نام “استئاتوز” شناخته می‌شود. میزان انباشت چربی در کبد به میزان مصرف چربی‌های غذایی بستگی دارد [۸۳]. علاوه بر این، عادات غذایی ناسالم و نامتعادل نقش کلیدی در تسریع پیشرفت NAFLD ایفا می‌کنند. به عنوان مثال، افزایش مصرف فروکتوز باعث افزایش DNL و کاهش اکسیداسیون چربی‌ها می‌شود که در نتیجه آن، انباشت چربی در هپاتوسیت‌ها افزایش می‌یابد [۸۴]. علاوه بر این، مصرف نوشیدنی‌های حاوی ساکارز و فروکتوز باعث افزایش نرخ‌های ترشح هپاتیک و در نتیجه افزایش سنتز اسید چرب و انباشت چربی در هپاتوسیت‌ها می‌شود [۸۵].
در رابطه با درمان‌های تغذیه‌ای برای کاهش NAFLD، رژیم کتوژنیک توجه زیادی را به خود جلب کرده است. مداخله رژیم کتوژنیک باعث تحریک β-اکسیداسیون میتوکندری شده و پیش‌آگهی NAFLD را با افزایش تجزیه اسیدهای چرب بهبود می‌بخشد. این رژیم باعث افزایش هیدرولیز تری‌گلیسرید با کاهش تولید گلوکز و کاهش سطح انسولین می‌شود. در نتیجه، پاکسازی تری‌گلیسرید افزایش می‌یابد که حساسیت کبد به انسولین را بهبود می‌بخشد و این امر باعث کاهش سنتز چربی نو در کبد می‌شود [۸۶]. مالونیلاسیون آنزیم استیل-CoA کربوکسیلاز ۱ (ACC1) باعث تسریع توسعه استئاتوز کبدی می‌شود. با این حال، کتوز تغذیه‌ای اثر محافظتی بر کبد دارد و با مهار مالونیلاسیون ACC1 در کبد، به کاهش پاتوژنز بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) کمک می‌کند [۸۷]. مطالعات اخیر نشان می‌دهند که تولید فولات در پاسخ به رژیم کتوژنیک افزایش یافته و در نتیجه پارامترهای چربی بهبود یافته و در عین حال استرس اکسیداتیو و التهاب کاهش می‌یابد. علاوه بر این، کاهش NLPR3 باعث کاهش سیتوکین‌های پیش‌التهابی و در نتیجه کاهش التهاب می‌شود [۸۸]. در نهایت، اثرات آنتی‌اکسیدانی و محافظتی کبدی که توسط رژیم کتوژنیک ایجاد می‌شود، از جمله افزایش تولید ATP، افزایش پاکسازی تری‌گلیسرید و کاهش سنتز چربی، از مداخله رژیم کتوژنیک برای کاهش بیماری کبد چرب پشتیبانی می‌کند [۸۶]. با این حال، برای تأیید صحت این پدیده، مطالعات بیشتری نیاز است.
مطالعات موردی بررسی تأثیر رژیم کتوژنیک بر بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب
مصرف رژیم کتوژنیک با کالری بسیار کم ممکن است نقش درمانی در کاهش سرعت پیشرفت NAFLD ایفا کند. مصرف VLCKD به مدت ۸ هفته باعث کاهش قابل توجهی در شاخص کبد چرب (از ۶۲.۸۲ ± ۲۷.۴۶ به ۴۴.۰۹ ± ۳۱.۲۴)، تری‌گلیسریدها (از ۱۱۲.۸۲ ± ۵۸.۹ به ۸۶.۴۲ ± ۴۲.۳۷) و ALT (از ۲۹.۳ ± ۲۴.۲۸ به ۲۵.۹۷ ± ۲۸.۴۵) شد. علاوه بر این، مقدار پارامتر کاهش آسیب کنترل‌شده به طور قابل توجهی پس از مصرف VLCKD کاهش یافت که نشان‌دهنده کاهش سطح انباشت چربی در کبد است، همانطور که در جدول ۴ ذکر شده است [۸۹]. با وجود اینکه رژیم کتوژنیک تأثیرات مفیدی بر بیماری کبد چرب داشته است، چندین عارضه جانبی نیز گزارش شده است. مصرف رژیم کتوژنیک پرچرب باعث افزایش انباشت چربی در کبد موش‌ها شد که موجب فیبروز کبدی و افزایش سطوح تتراکلرید کربن شد. این امر همچنین باعث آسیب کبدی ناشی از تیواستامید و رسوب کلاژن شد. علاوه بر این، مداخله رژیم کتوژنیک پرچرب باعث افزایش التهاب کبدی، افزایش بیان ژنی سیتوکین‌های پیش‌التهابی (TNF-α و F4/80) و در نتیجه کاهش بیان ژنی آنتی‌اکسیدان‌ها (کاتالاز، سوپراکسید دیسموتاز ۱ و سوپراکسید دیسموتاز ۲) شد. رژیم کتوژنیک پرچرب همچنین بیان برخی از آنزیم‌های سم‌زدایی (Cyp1a2 و Gsta3) را کاهش داد که نشان می‌دهد ممکن است در تشدید NAFLD نقش داشته باشد [۹۰]. علاوه بر این، مداخله رژیم کتوژنیک همچنین با کاهش بیان آنزیم‌های گلیکوسینتاز ۲ (Gys2)، اکتونوکلئوتید پیروفوسفاتاز/فسفودی استراز ۱ (Enpp1)، فاکتور اکسیداتیو ۱ (Foxo 1)، پروتئین کیناز C زتا (Prkcz)، زیرواحد کاتالیتیک فسفاتیدیل اینوزیتول ۴-فسفات ۳-کیناز نوع ۲ آلفا (Pik3c2a)، ژن پروتوآنکوژن Jun، کیناز فعال‌شده میتوژن ۵ (Map3k5) و سوربین و SH3 دامنه ۱ (Sorbs 1) همراه بود که موجب اختلال در سیگنال‌دهی انسولین و ایجاد مقاومت به انسولین در کبد شد [۹۱]. وقوع عوارض جانبی مرتبط با مداخله رژیم کتوژنیک ضرورت انجام مطالعات بلندمدت بیشتر برای بررسی اثربخشی و تحمل آن را ایجاب می‌کند.
جدول ۴. مطالعاتی که اثرات رژیم کتوژنیک بر بیماری کبد چرب غیرالکلی (FLD) در مدل‌های انسانی و حیوانی را بررسی کرده‌اند
| مطالعه | سطح کتون | اثرات | عوارض جانبی | منابع |
|---|---|---|---|---|
| ۸ هفته رژیم VLCKD | اطلاعات موجود نیست | ↓ FLI، TG، ALT، FT3 ↑ HDL-c و FT4 | اطلاعات موجود نیست | [۸۹] |
| ۲ ماه رژیم VLCKD | اطلاعات موجود نیست | ↓ AST، HbA1c، اسید اوریک، TC، PDFF | اطلاعات موجود نیست | [۱۳۶] |
| ۹۰ روز رژیم VLCKD | ↑ اسید استواستیک ادرار | ↓ AST، ALT، HIS و TG | بدون عوارض جانبی | [۱۳۷] |
| ۶ روز رژیم KD | اطلاعات موجود نیست | ↓ ALT، TC، HDL-c و IHTG ↑ نسبت AST/ALT | اطلاعات موجود نیست | [۸۶] |
| ۷ هفته رژیم KD | ۲.۷۷ میلی‌مول در لیتر کتون پلاسما (موش‌های نر) ۱.۶۶ میلی‌مول در لیتر کتون پلاسما (موش‌های ماده) | ↓ ACC1 و FAS ↑ PPAR1α، TFAM، گلوتاتیون پراکسیداز کبدی ۱، TNF-α | اطلاعات موجود نیست | [۱۳۸] |
| ۶ هفته رژیم KD | ۰.۱۸ میلی‌مول در لیتر BHB | ↓ AST، ALT، ALP | اطلاعات موجود نیست | [۱۳۹] |
اختصارات:
VLCKD (رژیم کتوژنیک بسیار کم‌کالری)، KD (رژیم کتوژنیک)، TC (کلسترول کل)، TG (تری گلیسیرید)، LDL (لیپوپروتئین با چگالی کم)، HDL (لیپوپروتئین با چگالی بالا)، FLI (شاخص کبد چرب)، ALT (آلانین آمینوترانسفراز)، AST (آسپارتات آمینوترانسفراز)، FT3 (تریودوتیرونین آزاد)، FT4 (تیتراکسین آزاد)، PDFF (درصد چربی پروتون)، HIS (شاخص استئاتوز کبدی)، IHTG (تری گلیسیرید داخل کبدی)، ACC1 (استیل‌کوآ کاربکسیلاز ۱)، FAS (فاتی اسید سینتاز)، PPAR1α (گیرنده فعال پروکسیدوم پرولفراسیون α)، TFAM (فاکتور رونویسی میتوکندری)، TNF-α (فاکتور نکروز تومور α)، ALP (فسفاتاز قلیایی)، BHB (بتا هیدروکسی بوتیرات).
نقش کتون‌های تغذیه‌ای در مدیریت هیپر انسولینمی مادرزادی
شیوع جهانی هیپر انسولینمی مادرزادی (CHI) در هر ۴۰,۰۰۰ تا ۵۰,۰۰۰ تولد زنده ۱ نفر است. چندین عامل ژنتیکی نقش عمده‌ای در بروز پیچیدگی‌های این بیماری ایفا می‌کنند. جهش‌های در کانال‌های حساس به ATP در غشای سلولی سلول‌های بتای پانکراس (شامل ABCC8 و KCNJ11) باعث هیپر انسولینمی مادرزادی از طریق دپلاریزاسیون و آزادسازی مداوم انسولین می‌شوند. از سوی دیگر، جهش‌ها در ژن‌های GLUD1، GCK، HNF4A و UCP2 نیز بر مسیرهای سیگنال‌دهی انسولین تأثیر می‌گذارند. تشخیص زودهنگام و درمان ضروری است تا از تخریب عصبی ناشی از هیپوگلیسمی مزمن جلوگیری شود.
مطالعات نشان داده‌اند که رژیم کتوژنیک اثرات مثبتی بر توسعه عصبی و شناختی دارد و می‌تواند نیاز به پانکراتکتومی را کاهش دهد. بر اساس یک مطالعه، مصرف رژیم کتوژنیک برای ۲ سال منجر به کاهش وزن، بهبود پارامترهای متابولیک و بهبود ظرفیت‌های شناختی شده است. در این مطالعه، کاهش وزن، نرمال شدن BMI و کاهش سطح گلوکز خون مشاهده شد، که باعث کاهش وابستگی به داروهای نظیر دیازوکسید و اکتروتاید شد، بدون عوارض جانبی.
۲.۵.۲. مطالعه‌های موردی بررسی اثر رژیم کتوژنیک بر بیماران مبتلا به هیپر انسولینمی مادرزادی
با وجود محدود بودن مطالعات درباره ارتباط رژیم کتوژنیک و هیپر انسولینمی مادرزادی، شواهد بالینی موجود نشان‌دهنده اثرات درمانی رژیم کتوژنیک در کاهش مقاومت به انسولین (IR) و بهبود عملکردهای شناختی است. مطالعات بالینی انجام‌شده در این زمینه برای تأیید اثرات مفید رژیم کتوژنیک بر بیماران CHI مفید است، اما نیاز به تحقیقات بیشتری برای بررسی مکانیسم‌های اصلی این تأثیرات و همچنین ایمنی بلندمدت و کارایی آن وجود دارد.
جدول ۵. مطالعاتی که اثرات رژیم کتوژنیک بر هیپر انسولینمی مادرزادی را در انسان‌ها بررسی کرده‌اند
| مطالعه | سطح کتون | اثرات | عوارض جانبی | منابع |
|---|---|---|---|---|
| ۲ سال رژیم KD | ۲–۵ میلی‌مول/لیتر کتون خون | ↓ گلوکز خون، کاهش وزن، نرمال شدن BMI | بدون عوارض جانبی | [۱۰۱] |
| ۱۸، ۲۷، ۷۹ ماه رژیم KD | ۳–۵ میلی‌مول/لیتر کتون خون | کاهش وزن | هیپر اوریسمی و اسیدوز خفیف | [۱۰۰] |
اختصارات:
KD (رژیم کتوژنیک)، BW (وزن بدن)، BMI (شاخص توده بدن).
مطالعات موردی بررسی تأثیر رژیم کتوژنیک بر بیماران مبتلا به هیپر انسولینمی مادرزادی
اگرچه مطالعات بررسی ارتباط بین رژیم کتوژنیک (KD) و هیپر انسولینمی مادرزادی (CHI) محدود هستند، اما نقش درمانی احتمالی رژیم کتوژنیک می‌تواند با شواهد بالینی حمایت شود که نشان می‌دهند رژیم کتوژنیک مقاومت به انسولین (IR) را کاهش می‌دهد و عملکردهای شناختی را بهبود می‌بخشد [۱۰۲]. کارآزمایی‌های بالینی که برای ارزیابی اثرات مفید رژیم کتوژنیک بر بیماران مبتلا به اختلالات عصبی یا مقاومت به انسولین انجام شده‌اند، ممکن است مفید باشند اما قطعی نیستند تا اثر بخشی رژیم کتوژنیک بر بیماران مبتلا به CHI را تأیید کنند. بنابراین، مطالعات بیشتری برای درک مکانیزم‌های زمینه‌ای مرتبط با پتانسیل رژیم کتوژنیک برای کاهش هیپر انسولینمی مادرزادی مورد نیاز است. علاوه بر این، نیاز به انجام تحقیقات بیشتر برای آزمایش ایمنی و اثربخشی بلندمدت رژیم کتوژنیک در بیماران مبتلا به CHI رو به افزایش است.
نقش کتوز تغذیه‌ای در مدیریت سندرم تخمدان پلی‌کیستیک
طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی، سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) شایع‌ترین علت زمینه‌ای آنافولاسیون است [۱۰۳]. این یک مجموعه از مشکلات غدد درون‌ریز مرتبط است که منجر به اختلال در عملکرد تخمک‌گذاری (OD) و هایپرآندروژنیسم (HA) می‌شود. اگرچه علت دقیق شروع PCOS هنوز مشخص نیست، چندین عامل علّی از جمله ژنتیک، عوامل محیطی و پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی (CYP11A1، CYP17A1 و CYP19A1) ممکن است در بروز PCOS نقش داشته باشند. عدم تعادل هورمونی و مقاومت به انسولین نیز با PCOS مرتبط است. سطوح بالای هورمون محرک لوتئین (LH)، تستوسترون و پرولاکتین باعث تشدید PCOS می‌شوند. علاوه بر این، کاهش سطوح گلوبولین مرتبط با هورمون جنسی (SHBG) تولید تستوسترون را افزایش می‌دهد و باعث تشدید PCOS می‌شود. PCOS از طریق تعامل بین IR و HA به وجود می‌آید که منجر به کاهش سطوح SHBG و افزایش نسبت LH/FSH می‌شود. این عدم تعادل هورمونی باعث افزایش سطح هورمون ضد مولرین (AMH) می‌شود. سطوح بالای AMH باعث اختلال در پالس‌های GnRH و تشدید PCOS می‌شود [۱۰۴، ۱۰۵، ۱۰۶]. افزایش ترشح فاکتور تمایز رشد ۹ (GDF9) و فاکتور مورفوژنتیک استخوان ۱۵ (BMP15) باعث افزایش AMH می‌شود. FSH به عنوان آنتاگونیست در این مسیر عمل کرده و ترشح BMP15 و GDF9 را سرکوب می‌کند، که به نوبه خود تولید AMH را کاهش می‌دهد [۱۰۷]. مقاومت به انسولین باعث کاهش پاکسازی انسولین می‌شود که منجر به هیپر انسولینمی می‌شود و PCOS را تشدید می‌کند. سطوح بالای انسولین تخمدان‌ها را تحریک می‌کند تا تستوسترون اضافی تولید کنند که در نتیجه باعث آسیب به رشد طبیعی فولیکول‌ها می‌شود. علاوه بر این، انسولین به صورت هم‌افزا با هورمون لوتئینیزه (LH) عمل می‌کند تا آندروژن اضافی تولید کند [۱۰۸]. انسولین به گیرنده‌های موجود در سلول‌های تکا تخمدانی متصل می‌شود و بیان سیتوکروم P450 (CYP17)، آنزیم کلیدی در بیوسنتز آندروژن‌ها، را افزایش می‌دهد که در نتیجه منجر به افزایش سطح آندروژن‌های تخمدانی می‌شود. علاوه بر این، IR باعث می‌شود غدد فوق‌کلیه‌ای آندروژن اضافی تولید کنند. سطوح بالای آندروژن‌های تخمدانی و فوق‌کلیه‌ای همراه با کاهش تولید SHBG توسط کبد، به طور مشترک منجر به هایپر آندروژنیسم، یکی از ویژگی‌های اصلی PCOS، می‌شود. هیپر انسولینمی همچنین باعث می‌شود سلول‌های گرانولوزا تخمدانی AMH ترشح کنند که باعث آنافولاسیون می‌شود [۱۰۹، ۱۱۰]. مقاومت به انسولین با کاهش سطوح SHBG و افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع ۲ (T2DM) باعث تشدید عوارض PCOS می‌شود. بنابراین، بیماران مبتلا به PCOS بیشتر در معرض ابتلا به T2DM، اختلالات قلبی و سرطان سینه هستند [۱۱۱، ۱۱۲، ۱۱۳].
مطالعات اخیر نشان می‌دهند که رژیم کتوژنیک ممکن است با بهبود عملکرد تولیدمثل و پروفایل متابولیک زنان چاق، به کاهش PCOS کمک کند [۱۱۴، ۱۱۵]. مداخله KD با افزایش FSH و کاهش نسبت LH/FSH، تستوسترون آزاد و سطوح کل تستوسترون، هایپرآندروژنیسم را کاهش می‌دهد [۱۱۶، ۱۱۷]. اگرچه مکانیزم‌های دقیق که باعث تأثیرات مفید رژیم کتوژنیک بر بیماران مبتلا به PCOS می‌شود، به خوبی درک نشده‌اند، چندین فرضیه پیشنهاد شده‌اند. این فرضیه‌ها شامل مدیریت وزن، کاهش التهاب، تنظیم هورمون‌ها و حساسیت به انسولین می‌باشند. همانطور که در بالا ذکر شد، مقاومت به انسولین عامل کلیدی در شروع PCOS است و کاهش IR می‌تواند به طور مؤثری پیشرفت PCOS را کنترل کند. مداخله KD باعث کاهش مقاومت به انسولین و بهبود پارامترهای گلیسمی می‌شود و در نتیجه از بروز PCOS جلوگیری می‌کند. در مقابل، افزایش مصرف کربوهیدرات‌ها باعث افزایش التهاب و تولید ROS می‌شود که با محدود کردن مصرف کربوهیدرات از طریق رژیم کتوژنیک می‌توان از آن پیشگیری کرد [۱۱۸]. شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که نشان می‌دهد رابطه مستقیمی بین مصرف رژیم با شاخص گلیسمی بالا و PCOS وجود دارد. بنابراین، رژیم کم کربوهیدرات ممکن است به بهبود عدم تعادل هورمونی کمک کند. علاوه بر این، این رژیم همچنین پارامترهای گلیسمی و متابولیک را بهبود می‌بخشد. چربی‌ها جذب کربوهیدرات‌ها را کند می‌کنند و احساس سیری را تقویت می‌کنند و در نتیجه منجر به نتایج فیزیولوژیکی مثبت می‌شوند [۱۱۹، ۱۲۰]. به طور خلاصه، مداخله KD ممکن است یک رویکرد درمانی چندرشته‌ای باشد که به طور مؤثری PCOS و عوارض مرتبط با آن را کاهش دهد.
مطالعات موردی بررسی تأثیر رژیم کتوژنیک بر بیماران مبتلا به PCOS
مقدار دریافت رژیم کتوژنیک به مدت ۹ هفته منجر به کاهش قابل توجهی در وزن، شاخص توده بدن (BMI) و محیط کمر شد. این موضوع همچنین توسط دیگر مطالعات حمایت می‌شود و پتانسیل درمانی KD را در بهبود اندازه‌های آنتروپومتریک برجسته می‌کند. علاوه بر این، کاهش قابل توجهی در تری‌گلیسریدها و کلسترول در پاسخ به رژیم کتوژنیک باعث بهبود پروفایل لیپیدی می‌شود. مداخله رژیم کتوژنیک همچنین پارامترهای اندوکرینی را در مقایسه با رژیم مدیترانه‌ای بهبود می‌بخشد. مصرف KD منجر به کاهش قابل توجهی در LH (۱۳.۶۹–۸.۳۷ mUL/mL)، نسبت LH/FSH (۲.۷–۱.۰۹)، تستوسترون آزاد (۰.۹۴–۰.۶۲) و تستوسترون کل (۳۹.۸۹–۲۹.۶۸) شد. علاوه بر این، سطوح FSH (۴.۸۹–۸.۶۴ mUL/mL) و SHBG (۴۰.۵۹–۵۹.۸۶) در پاسخ به مداخله ۹ هفته‌ای رژیم کتوژنیک به طور قابل توجهی افزایش یافت [۱۱۶]. مطالعه‌ای که توسط ماگینی و همکاران (۲۰۲۲) انجام شد، مداخله رژیم کتوژنیک بسیار کم کربوهیدرات (VLCKD) به مدت ۳ ماه منجر به کاهش AMH (۷.۸–۲.۵ ng/mL) و افزایش SHBG (۵.۹–۳۲.۴ nmol/L) شد. کاهش سطح AMH همراه با افزایش سطوح SHBG، نشان‌دهنده بهبود عدم تعادل هورمونی و کاهش آنافولاسیون در پاسخ به رژیم کتوژنیک است.
جدول ۶. مطالعاتی که اثرات رژیم کتوژنیک بر بیماران مبتلا به PCOS را بررسی کرده‌اند.
| مطالعه | سطوح کتون | اثرات | عوارض جانبی | منابع |
|---|---|---|---|---|
| مصرف رژیم کتوژنیک به مدت ۹ هفته | اطلاعاتی موجود نیست | کاهش وزن بدن (BW)، کلسترول کل (TC)، LDL-c و گلوکز خون (BG) | بهبود در C-peptide، LH و FSH | اطلاعات موجود نیست |
| رژیم مدیترانه‌ای کتوژنیک به مدت ۱۲ هفته | از ۰.۳۱ به ۰.۱۸ میلی‌مول بر لیتر BHB | کاهش تری‌گلیسیرید (TG)، کلسترول کل (TC)، LDL، LH/FSH، تستوسترون آزاد | افزایش استرادیول، پروژسترون و SHBG | عوارض جانبی گزارش نشده است |
| مصرف رژیم کتوژنیک به مدت ۴۵ روز | ۰-۱.۷ میلی‌مول بر لیتر (کتون‌های خون) ۰-۸۳ میلی‌گرم/دسی‌لیتر (کتون‌های ادراری) | کاهش تری‌گلیسیرید (TG)، کلسترول کل (TC)، LDL، گلوکز، انسولین، C-peptide، LH، LH/FSH، تستوسترون کل | افزایش SHBG | اطلاعات موجود نیست |
| مصرف رژیم کتوژنیک به مدت ۱۲ هفته | اطلاعاتی موجود نیست | کاهش BMI، LH، تستوسترون آزاد | افزایش SHBG | اطلاعات موجود نیست |
| مصرف رژیم کتوژنیک با کالری کم (VLCKD) به مدت ۱۶ هفته | اطلاعاتی موجود نیست | کاهش دور کمر (WC)، تستوسترون آزاد، TG، AST و ALT | افزایش SHBG | سنگ‌های کلیوی، اختلالات گوارشی |
| مصرف رژیم کتوژنیک با کالری کم (VLCKD) به مدت ۳ ماه | اطلاعاتی موجود نیست | کاهش وزن بدن (BW) و AMH | افزایش پروژسترون و SHBG | عوارض جانبی منفی گزارش نشده است |
اختصارات: KD (رژیم کتوژنیک)، VLCKD (رژیم کتوژنیک با کالری بسیار کم)، BW (وزن بدن)، TC (کلسترول کل)، TG (تری‌گلیسیرید)، LDL-c (لیپوپروتئین کم‌چگالی)، BG (گلوکز خون)، LH (هورمون لوتئینیزه‌کننده)، FSH (هورمون محرک فولیکول)، SHBG (گلوبولین اتصال‌دهنده هورمون‌های جنسی)، BMI (شاخص توده بدن)، WC (دور کمر)، AST (آسپارتات آمینوترانسفراز)، ALT (آلانین آمینوترانسفراز)، AMH (هورمون آنتی‌مولری)، GI (گوارشی).
عوارض جانبی و محدودیت‌های مرتبط با مداخله رژیم کتوژنیک
پیآمدهای بهداشتی بلندمدت مداخله رژیم کتوژنیک به‌دلیل کمبود مطالعات و تحقیقات تجربی به‌خوبی مستند نشده است. گزارش‌هایی از عوارض منفی این رژیم در مدل‌های حیوانی نگرانی‌هایی در مورد ایمنی این رژیم ایجاد کرده و لزوم انجام مطالعات بیشتر با مدل‌های انسانی و حیوانی برای مقایسه شدت عوارض جانبی را نشان می‌دهد. مطالعات مختلف اثرات نامطلوب رژیم کتوژنیک بر روی حیوانات را نشان داده‌اند. یکی از این مطالعات گزارش کرده است که مصرف رژیم کتوژنیک باعث افزایش چربی کبدی، التهاب و استرس در حیوانات آزمایشگاهی شده است [۱۲۳]. مطالعه دیگر نشان داده که مصرف رژیم کتوژنیک سطح کلسترول و LDL را در حیوانات آزمایشگاهی افزایش می‌دهد. با این حال، این عوارض جانبی ممکن است به نسبت بالاتر چربی‌های اشباع به چربی‌های غیراشباع نسبت داده شود که بر لزوم تنظیم ترکیب چربی‌ها در رژیم کتوژنیک تاکید می‌کند [۵]. بیشتر مطالعات انجام‌شده با مدل‌های انسانی نشان می‌دهند که بروز عوارض جانبی در دوران ابتدایی رژیم کتوژنیک و زمانی که بدن در حال سازگاری با این تغییرات متابولیکی ناشی از رژیم است، بیشتر است. به‌طور کلی، یک سری از علائم که به‌نام «آنفولانزای کتو» شناخته می‌شود، از جمله سردرد، کسالت، تهوع، دهیدراتاسیون، اسهال و سایر مشکلات گوارشی ظاهر می‌شود [۱۲۴]. محتوای کم کربوهیدرات، فیبر و اسیدهای آمینه حاوی سولفور در رژیم کتوژنیک، دلیل بروز این علائم گذرا در حین شروع رژیم کتوژنیک است. برای مثال، محتوای کم فیبر موجب اختلال در حرکت روده و تغییر در میکروبیوم روده و یبوست می‌شود. محدودیت کربوهیدرات سطح انسولین را کاهش می‌دهد که این امر باعث افزایش ناتریورزیس و در نتیجه، کسالت، دهیدراتاسیون، سردرد و سرگیجه می‌شود. کاهش pH ادراری به‌دلیل پروتوناسیون کتون‌ها و اکسیداسیون سولفور منجر به افزایش دفع کلسیم و اسید اوریک می‌شود که خطر سنگ کلیه را افزایش می‌دهد [۲]. مصرف کافی مایعات و الکترولیت‌ها برای کاهش مدت و شدت این علائم گذرا ضروری است. مداخله بلندمدت رژیم کتوژنیک همچنین منجر به عوارض جانبی مختلفی از جمله هیپرکلسترولمی، هیپرکالسیوری و هیپوگلیسمی می‌شود. علاوه بر این، گزارش‌هایی از اثرات منفی بر روی کلیه‌ها وجود دارد که به انجام مطالعات بیشتر برای تایید ایمنی و تحمل این رژیم نیاز دارد. اقدامات احتیاطی مختلفی باید برای بیمارانی که در حال مصرف داروهای دیگر هستند، در نظر گرفته شود. به‌عنوان مثال، افراد دیابتی که درمان کمکی شامل داروهای ضد دیابت و رژیم کتوژنیک را دریافت می‌کنند، ممکن است هیپوگلیسمی شدید را تجربه کنند. بنابراین، دوز مناسب داروهای ضد دیابت باید قبل از شروع رژیم کتوژنیک تنظیم شود [۱۲۴]. پیروی بلندمدت از رژیم کتوژنیک برای بیشتر افراد به‌دلیل نگرانی‌های اقتصادی یا تمایلات به مصرف کربوهیدرات‌ها دشوار است که این امر باعث کاهش پایبندی به رژیم و کاهش اشتها می‌شود. این ممکن است برای افراد چاق مفید باشد، اما برای افراد کم‌وزن مناسب نیست و این نکته نشان می‌دهد که علائم شروع رژیم کتو ممکن است سلامت عمومی جمعیت‌های آسیب‌پذیر را تحت تاثیر قرار دهد. با وجود اینکه رژیم کتو برای مدیریت علائم در جمعیت‌های کودکانی که دچار صرع هستند موثر بوده است، اما کاربرد بالینی آن در سایر جمعیت‌های کودکان کمتر مورد بررسی قرار گرفته است. کمبود ریزمغذی‌ها یکی از عوارض جانبی رایج رژیم کتوژنیک است که موجب نگرانی‌های اخلاقی برای جمعیت‌های آسیب‌پذیری مانند زنان باردار یا کودکان می‌شود. اگرچه مداخله رژیم کتوژنیک با نتایج سلامتی بهتری در بیماران مبتلا به PCOS مرتبط است و بهبود سلامت باروری زنان را تقویت می‌کند، مطالعات بیشتری برای رسیدن به نتیجه‌گیری‌های قطعی مورد نیاز است. در حالی که اعمال رژیم کتوژنیک در مادران مبتلا به Glut1DS و نقص کمپلکس پیروات دهیدروژناز اثرات مثبتی بر سلامت جنین داشته است، یک مطالعه گزارش کرده که مصرف رژیم کم‌کربوهیدرات ممکن است خطر ابتلا به اسپینا بیفیدا را در جنین تا ۳۰% افزایش دهد. علاوه بر این، مداخله رژیم کتوژنیک ممکن است خطر ابتلا به کتواسیدوز را در دوران شیردهی و بارداری افزایش دهد که این امر لزوم ایجاد دستورالعمل‌های واضح و اقدامات احتیاطی برای حفاظت از سلامت مادر و جنین را ضروری می‌کند. باید توجه داشت که کمبود ریزمغذی‌ها به‌دلیل دریافت ناکافی چندین ریزمغذی و مواد معدنی ممکن است منجر به پیامدهای بهداشتی نامطلوب در بزرگسالان شود [۴, [۱۲۵], [۱۲۶], [۱۲۷], [۱۲۸]]. بنابراین، یک برنامه درمانی مناسب رژیم کتوژنیک که شامل مصرف کافی مایعات، مکمل‌های ویتامینی و معدنی، فرموله مناسب رژیم کتوژنیک، و منابع بهداشتی رژیم کتو، یعنی چربی‌های چند غیر اشباع باشد، باید برای کاهش خطرات و افزایش اثربخشی رژیم کتوژنیک اعمال شود [۱۲۹]. یک مطالعه اثرات مفید رژیم مدیترانه‌ای کتوژنیک در کنار مصرف مکمل‌های امگا-۳ را گزارش کرده است که نشان‌دهنده نقش رویکرد درمانی ترکیبی برای بهبود سلامت متابولیکی و قلبی است [۱۳۰]. علاوه بر این، پیشنهاد شده است که با افزایش مدت‌زمان مداخله رژیم کتوژنیک، علائم گذرا مانند دیسلیپیدمی شروع به کاهش می‌کند و بدن به کتوز تغذیه‌ای عادت می‌کند [۱۳۱]. با این حال، نیاز به انجام مطالعات پیگیری بلندمدت برای بررسی عوارض جانبی رژیم کتو و تقویت پایبندی به آن کاملاً ضروری است.
نتیجه‌گیری
تحقیقات اخیر اهمیت درمانی رژیم کتوژنیک را که ممکن است فراتر از درمان صرع مقاوم به دارو باشد، برجسته می‌کند. مداخله رژیم کتوژنیک پروفایل‌های آنتروپومتریک، گلیسمیک، چربی و غدد درون‌ریز را بهبود می‌بخشد که توسط چندین مطالعه مورد تایید قرار گرفته است. با وجود نتایج بهداشتی امیدوارکننده مداخله رژیم کتوژنیک، برنامه‌ریزی دقیق، نظارت و سرپرستی پزشکی برای کاهش هرگونه اثرات منفی بر سلامت کبد، کلیه و قلب و عروق ضروری است. بنابراین، ضروری است که استراتژی‌هایی برای اطمینان از اینکه منافع آن از خطرات احتمالی بیشتر باشد، اتخاذ شود. مطالعات آینده باید شرایط پیشین یا تفاوت‌های ژنتیکی در جمعیت نمونه را در نظر بگیرند چرا که این عوامل ممکن است بر درمان رژیم کتوژنیک تاثیر بگذارند و پیش‌آگهی را تشدید کنند. علاوه بر این، انتقال تدریجی رژیم غذایی برای بهبود پاسخ بدن به رژیم کتوژنیک و جلوگیری از اثرات منفی در پاسخ به کاهش شدید کربوهیدرات‌ها مهم است. آزمایشات بالینی تصادفی بلندمدت با نمونه‌های بزرگ باید تحت نظارت پزشکی انجام شود تا ایمنی و تحمل مداخله رژیم کتوژنیک در میان جمعیت‌های مختلف تایید شود. برنامه‌های درمانی ترکیبی یا اصلاح‌شده رژیم کتوژنیک می‌توانند در مطالعات آینده گنجانده شوند تا محدودیت‌ها و خطرات احتمالی مداخله رژیم کتوژنیک را حل کنند. علاوه بر این، تحقیقات آینده باید شامل مطالعاتی باشد که مدت‌زمان و شدت عوارض جانبی را در میان گروه‌های درمانی مختلف (یعنی رژیم کتوژنیک کلاسیک، رژیم کتوژنیک با مکمل‌ها و رژیم کتوژنیک اصلاح‌شده با نسبت چربی تنظیم‌شده) مقایسه و بررسی کنند. همچنین، اولویت‌بندی برنامه‌های درمانی شخصی‌سازی‌شده رژیم کتوژنیک با توجه به ساختار ژنتیکی متمایز و شیوه زندگی هر فرد ضروری است. به‌علاوه، نیاز فوری به انجام مطالعات مکانیزم‌شناختی وجود دارد تا مکانیسم‌های زیرساختی مدیریت سندرم‌های متابولیک توسط رژیم کتوژنیک به‌طور کامل روشن شود. با نظارت و برنامه‌ریزی دقیق، رژیم کتوژنیک می‌تواند به‌طور موفقیت‌آمیزی در یک رویکرد درمانی جامع برای کاهش بار اختلالات متابولیک گنجانده شود.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666154325003527