رژیم کتوژنیک بسیار کم‌کالری و لیراگلوتاید به‌عنوان یک راهبرد هم‌افزا برای درمان چاقی

چاقی یک بیماری پیچیده و چندعاملی است که نتیجه تجمع بیش‌ازحد بافت چربی در بدن بوده و می‌تواند ناشی از تعامل عوامل ژنتیکی، محیطی، رفتاری و هورمونی باشد. این وضعیت نه‌تنها با افزایش خطر بیماری‌هایی همچون دیابت نوع ۲، بیماری‌های قلبی‌عروقی و برخی سرطان‌ها همراه است، بلکه اثرات روانی و اجتماعی قابل توجهی نیز بر فرد دارد و همین امر اهمیت درمان مؤثر آن را دوچندان می‌کند.

رژیم کتوژنیک بسیار کم‌کالری (VLCKD) که اخیراً با عنوان «درمان کتوژنیک بسیار کم‌انرژی» نیز شناخته می‌شود، از طریق ایجاد احساس سیری طولانی‌مدت به‌واسطه مهار پایدار هورمون گرلین موجب کاهش وزن می‌شود. این رویکرد علاوه بر کاهش توده چربی، در مقایسه با سایر رژیم‌های محدودکننده انرژی، کاهش توده عضلانی کمتری ایجاد می‌کند که این موضوع در حفظ عملکرد متابولیک اهمیت بالایی دارد.

با این حال، حفظ کاهش وزن در بلندمدت تنها با تداوم رژیم غذایی دشوار است و اغلب نیاز به مداخله دارویی نیز وجود دارد. مطالعات بالینی نشان داده‌اند که ترکیب رویکردهای تغذیه‌ای با درمان‌های دارویی می‌تواند باعث پایداری بیشتر نتایج کاهش وزن و بهبود نشانگرهای متابولیک شود.

لیراگلوتاید به‌عنوان یک آگونیست گیرنده پپتید شبه‌گلوکاگون نوع ۱ (GLP-1 RA) شناخته می‌شود که با مکانیسمی مستقل از گرلین، اشتها را کاهش می‌دهد و مصرف کالری روزانه را محدود می‌کند. این دارو همچنین می‌تواند با اثر بر تخلیه معده و مراکز اشتها در هیپوتالاموس، کنترل گرسنگی را بهبود بخشد.

🍏

اگر به دنبال رژیم متناسب با شرایط خودتان هستید...

اطلاعات این مقاله جنبه آموزشی دارد؛ اما برنامه غذایی هر فرد بهتر است متناسب با شرایط، هدف و نیازهای خودش تنظیم شود.

آشنایی با رژیم تخصصی دکتر روشن‌ضمیر ←

جالب توجه اینکه سطح گردش خون گرلین ممکن است در طول درمان با لیراگلوتاید افزایش یابد و این موضوع می‌تواند بخشی از اثرات سرکوب‌کننده اشتها را خنثی کند. این یافته اهمیت بررسی ترکیب همزمان مداخلات تغذیه‌ای و دارویی را برای ایجاد اثرات هم‌افزا برجسته می‌سازد.

روش‌ها

این مطالعه آینده‌نگر با هدف مقایسه اثرات رژیم کتوژنیک بسیار کم‌کالری (VLCKD) به‌تنهایی و ترکیب آن با لیراگلوتاید (VLCKD+Lira) طی یک دوره چهارماهه طراحی شد. شرکت‌کنندگان بزرگسال (۱۸ تا ۶۵ سال، شاخص توده بدنی بالاتر از ۳۰ کیلوگرم بر متر مربع و وزن پایدار در سه ماه گذشته) به‌طور آزادانه روش درمانی خود را انتخاب کردند و سپس بر اساس سن، جنس و شاخص توده بدنی طبقه‌بندی شدند.

معیارهای اصلی خروج شامل نارسایی شدید اندام‌ها، دیابت وابسته به انسولین، بارداری، اختلالات روانی تأثیرگذار بر پایبندی به درمان یا وجود موارد منع مصرف برای درمان با GLP-1 RA بود. رعایت این معیارها باعث اطمینان از همگنی نمونه و کاهش خطای ناشی از متغیرهای مداخله‌گر در تحلیل‌های آماری شد.

پروتکل مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه ساپینزا (شماره مرجع 5475) تأیید شد و همه شرکت‌کنندگان رضایت‌نامه آگاهانه کتبی را امضا کردند. این فرایند مطابق با اصول بیانیه هلسینکی انجام شد تا اطمینان حاصل شود که حقوق و ایمنی داوطلبان حفظ می‌شود.

تمام شرکت‌کنندگان، چه در گروه VLCKD و چه در گروه VLCKD+لیراگلوتاید، به مدت حداقل ۴۵ روز از یک رژیم کتوژنیک بسیار کم‌کالری با استفاده از وعده‌های غذایی جایگزین پیروی کردند. این مداخله تغذیه‌ای حدود ۸۰۰ کیلوکالری در روز تأمین می‌کرد و شامل ۴ تا ۵ وعده جایگزین غذایی روزانه به همراه یک وعده سبزیجات با شاخص گلیسمی پایین در ناهار و شام بود.

تعداد وعده‌های جایگزین بر اساس جنسیت تنظیم شد؛ به این صورت که زنان روزانه چهار وعده و مردان پنج وعده دریافت می‌کردند تا دریافت پروتئین کافی تضمین شود. ترکیب درشت‌مغذی‌ها شامل کمتر از ۵۰ گرم کربوهیدرات در روز، ۱.۲ تا ۱.۵ گرم پروتئین به ازای هر کیلوگرم وزن ایده‌آل بدن و باقی‌مانده کالری از چربی‌ها بود.

وعده‌های جایگزین به‌تدریج با غذاهای پروتئینی شامل تخم‌مرغ، گوشت کم‌چرب و ماهی جایگزین شدند و روغن زیتون بکر به‌عنوان منبع اصلی چربی استفاده شد. در این مرحله، دریافت کالری به‌تدریج به حدود ۱۲۰۰ کیلوکالری در روز افزایش یافت تا سازگاری متابولیک به شکل بهینه صورت گیرد.

به همه شرکت‌کنندگان توصیه شد روزانه حداقل دو لیتر آب بنوشند و مکمل‌های مولتی‌ویتامین و مواد معدنی را مطابق توصیه‌های فعلی EFSA مصرف کنند. در طول دوره مطالعه، هیچ منبع کربوهیدراتی تا پایان دوره چهارماهه به رژیم غذایی اضافه نشد تا حالت کتوز پایدار باقی بماند.

شرکت‌کنندگان در گروه VLCKD+لیراگلوتاید، علاوه بر مداخله تغذیه‌ای، داروی لیراگلوتاید دریافت کردند و همه آن‌ها در شروع مطالعه نسبت به درمان با آگونیست گیرنده GLP-1 تازه‌کار (Naïve) بودند. دوز اولیه ۰.۶ میلی‌گرم در روز بود که به‌تدریج و بر اساس تحمل بیمار تا حداکثر ۱.۸ میلی‌گرم افزایش یافت.

تنظیم دوز تحت نظارت دقیق پزشک برای اطمینان از ایمنی و بهینه‌سازی اثربخشی درمان انجام شد. این رویکرد باعث شد بروز عوارض جانبی به حداقل برسد و حداکثر بهره‌وری درمانی حاصل شود.

ارزیابی‌های بالینی شامل وزن، شاخص توده بدنی و دور کمر، و آزمایش‌های بیوشیمیایی شامل لیپیدها، گلوکز، انسولین، الکترولیت‌ها، عملکرد کلیه و کبد، اسید اوریک و شاخص مقاومت به انسولین (HOMA-IR) در حالت ناشتا، در ابتدا و پس از چهار ماه انجام شد. این ارزیابی‌ها امکان تحلیل دقیق تغییرات متابولیک و فیزیولوژیک را فراهم آورد.

ایمنی و پایبندی شرکت‌کنندگان از طریق جلسات حضوری برنامه‌ریزی‌شده با متخصص تغذیه و پیگیری‌های از راه دور در صورت نیاز، کنترل شد. پایبندی به رژیم با تأیید کتوز (BHB > 0.5 میلی‌مول در لیتر) و پرسشنامه‌های استاندارد علائم بررسی شد که عوارض شایع مانند تهوع، یبوست یا خستگی را به‌صورت بله/خیر ارزیابی می‌کردند.

به شرکت‌کنندگان تأکید شد که از مصرف هرگونه غذا یا نوشیدنی خارج از پروتکل رژیم غذایی خودداری کنند. این محدودیت برای جلوگیری از خروج از وضعیت کتوز و تضمین یکسانی شرایط میان شرکت‌کنندگان ضروری بود.

بر اساس محاسبات آماری، ۴۰ بیمار برای تشخیص یک کاهش وزن بالینی معنادار معادل ۱۵ درصد کافی بود (توان آزمون ۰.۸۰، آلفا ۰.۰۵). با پیش‌بینی ۱۵ درصد ریزش، ۴۸ بیمار وارد مطالعه شدند تا توان تحلیلی حفظ شود.

داده‌ها به‌صورت میانگین و انحراف معیار یا درصد گزارش شدند و متغیرهای با توزیع غیرنرمال با تبدیل لگاریتمی اصلاح شدند. تحلیل آماری با استفاده از مدل خطی تعاملی با اندازه‌گیری‌های مکرر برای متغیرهای پیوسته و آزمون کای دو پیرسون برای متغیرهای دسته‌ای انجام شد.

تمام تحلیل‌ها با نرم‌افزار SPSS نسخه ۲۷.۰ (آرمونک، نیویورک، ایالات متحده) انجام و تمام آزمون‌ها دوطرفه بودند. مقادیر p کمتر از ۰.۰۵ به‌عنوان معنادار از نظر آماری در نظر گرفته شد.

علاوه بر این، مصرف داروهای GLP-1 RA ممکن است با بروز عوارض گوارشی مانند تهوع، استفراغ و یبوست همراه باشد و در صورت کاهش بیش از حد اشتها، خطر دریافت ناکافی پروتئین را به‌دنبال داشته باشد. دریافت ناکافی پروتئین می‌تواند منجر به کاهش توده بدون چربی بدن و افت عملکرد عضلانی شود.

ترکیب یک رژیم VLCKD غنی از پروتئین با لیراگلوتاید می‌تواند از طریق مسیرهای وابسته به گرلین و مستقل از گرلین، اثرات مهار اشتها را تقویت کرده و کاهش وزن بیشتری ایجاد کند. این هم‌افزایی بالقوه به‌ویژه برای بیماران با چاقی مقاوم به درمان‌های رایج اهمیت دارد.

با این وجود، چنین ترکیبی ممکن است خطر هیپوگلیسمی را به دلیل محدودیت شدید کربوهیدرات افزایش دهد. از این رو، پایش بالینی دقیق برای اطمینان از ایمنی بیمار ضروری است و ملاحظات تغذیه‌ای باید به دقت رعایت شوند.

راهنماهای بالینی فعلی استفاده از رژیم‌های کتوژنیک را حتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ توصیه می‌کنند، اما تاکنون توصیه مشخصی درباره ترکیب GLP-1 RA با VLCKD وجود ندارد. نبود این داده‌ها ضرورت انجام مطالعات بالینی برای بررسی ایمنی و اثربخشی این ترکیب را نشان می‌دهد.

تا جایی که اطلاع داریم، هیچ مطالعه منتشرشده‌ای تاکنون این ترکیب خاص را در محیط بالینی واقعی ارزیابی نکرده است. به همین دلیل، هدف این مطالعه مقایسه کاهش وزن، اثرات متابولیک و ایمنی بین VLCKD به‌تنهایی و VLCKD همراه با لیراگلوتاید بود.

رژیم کتوژنیک بسیار کم‌کالری و لیراگلوتاید به‌عنوان یک راهبرد هم‌افزا برای درمان چاقی

نتایج

از میان ۶۲ بیمار غربالگری‌شده، ۴۸ نفر وارد مطالعه شدند که اصلی‌ترین دلیل عدم ورود، دشواری در تطبیق مشخصات بیماران بین گروه‌ها بود. در نهایت، ۲۰ بیمار در هر گروه مطالعه را کامل کردند که به‌ترتیب ۱۷ و ۱۵ نفر از آن‌ها زن بودند.

در گروه VLCKD، موارد ریزش شامل سه نفر به‌علت مسائل شخصی و یک نفر به‌دلیل دشواری در پایبندی به رژیم بود. در گروه VLCKD+لیراگلوتاید، ریزش شامل دو نفر به‌علت محدودیت‌های اقتصادی، یک نفر به‌علت یبوست شدید غیرقابل تحمل و یک نفر به‌دلیل مسائل شخصی بود.

حداکثر دوز لیراگلوتاید مصرفی در بیماران ۱.۸ میلی‌گرم بود که علت آن محدودیت تحمل دارو یا ترجیح شخصی بیماران بود. این موضوع نشان می‌دهد که در عمل بالینی واقعی، همیشه رسیدن به دوزهای حداکثری دارو ممکن یا ضروری نیست.

در ابتدای مطالعه، دو گروه از نظر سن، جنس، وزن، شاخص توده بدنی، دور کمر، گلوکز یا سایر پارامترها تفاوت معناداری نداشتند. تنها مقادیر انسولین (p=0.006)، HOMA-IR (p=0.005) و کلسترول تام (p=0.047) در گروه VLCKD+لیراگلوتاید بالاتر بود.

هر دو مداخله طی زمان باعث بهبود شاخص‌ها شدند، اما VLCKD+لیراگلوتاید کاهش وزن بیشتری را نشان داد (۲۰.۸- کیلوگرم در مقابل ۱۴.۵- کیلوگرم، p=0.013). کاهش شاخص توده بدنی نیز در این گروه بیشتر بود (۷.۳- در مقابل ۵.۵- کیلوگرم بر متر مربع، p=0.027).

جالب توجه اینکه ۹۵٪ از گروه ترکیبی کاهش وزن بالای ۱۵٪ داشتند، در حالی که این رقم در گروه VLCKD تنها ۶۵٪ بود (p=0.048). کاهش دور کمر نیز در هر دو گروه مشابه بود اما در گروه ترکیبی کمی بیشتر مشاهده شد.

سطح بتاهیدروکسی‌بوتیرات (BHB) در هر دو گروه افزایش یافت ولی در گروه ترکیبی بالاتر بود (۱±۰.۳ در مقابل ۰.۶±۰.۴ میلی‌مول بر لیتر، p=0.001). تمام بیماران گروه ترکیبی به کتوز پایدار رسیدند، در حالی که این رقم در گروه VLCKD به‌تنهایی ۸۰٪ بود (p=0.035).

احساس گرسنگی در هر دو گروه کاهش مشابهی داشت، که این موضوع نشان می‌دهد اثرات مهار اشتها در هر دو رویکرد مؤثر بوده است. با این حال، بهبود شاخص‌های انسولین و HOMA-IR در گروه ترکیبی بیشتر بود (هر دو p≤0.001).

سطح گلوکز در هر دو گروه کاهش یافت ولی تفاوت معناداری بین گروه‌ها نداشت. هیچ موردی از هیپوگلیسمی علامت‌دار گزارش نشد و هیچ بیمار مبتلا به دیابت در مطالعه حضور نداشت.

تغییرات بیوشیمیایی و علائم بالینی

پارامترهای کبدی و کلیوی در محدوده ایمن باقی ماندند و کراتینین در گروه VLCKD نسبت به گروه ترکیبی کاهش اندکی داشت (p=0.01). آنزیم‌های آلانین‌آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات‌آمینوترانسفراز (AST) در هر دو گروه تغییر قابل توجهی نشان ندادند.

کلسترول تام و LDL در هر دو گروه بهبود مشابهی داشتند، اما HDL تنها در گروه ترکیبی ثابت ماند (p=0.01). این موضوع می‌تواند به اثرات متفاوت متابولیکی ترکیب دارو و رژیم نسبت داده شود.

سطوح تری‌گلیسرید، اسید اوریک و الکترولیت‌ها بین گروه‌ها تفاوت معناداری نداشتند. این نشان می‌دهد که محدودیت کربوهیدرات در رژیم VLCKD، حتی با مصرف لیراگلوتاید، بر تعادل الکترولیتی اثر منفی قابل‌توجهی نداشته است.

عوارض جانبی شامل تهوع/استفراغ در ۱۰۰٪ بیماران گروه ترکیبی در مقابل ۰٪ در گروه VLCKD بود (p

سایر عوارض مانند رفلاکس، ضعف عضلانی، احساس غش، تپش قلب و خستگی ذهنی تفاوت قابل توجهی بین گروه‌ها نداشتند. هیچ الگوی مشخصی برای پیش‌بینی تحمل کمتر یا بیشتر نسبت به هر مداخله شناسایی نشد.

بحث و نتیجه‌گیری

این مطالعه نخستین پژوهشی است که اثرات ترکیب یک آگونیست گیرنده GLP-1 مانند لیراگلوتاید با رژیم کتوژنیک بسیار کم‌کالری را ارزیابی می‌کند. هر دو مداخله به کاهش وزن و بهبود شاخص‌های متابولیک منجر شدند، اما افزودن لیراگلوتاید این نتایج را تقویت کرد.

کاهش وزن بیشتر در گروه ترکیبی احتمالاً ناشی از اثرات مهار اشتهای لیراگلوتاید بوده که با VLCKD هم‌افزایی ایجاد کرده است. این هم‌افزایی احتمالاً باعث بهبود پایبندی بیماران به رژیم و حفظ حالت کتوز در مدت طولانی‌تر شده است.

میزان کاهش وزن به‌دست‌آمده با ترکیب این دو روش به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از مقادیر معمول گزارش‌شده برای لیراگلوتاید با دوز ۳ میلی‌گرم به‌تنهایی بود. این یافته نشان می‌دهد که ترکیب مداخلات تغذیه‌ای و دارویی می‌تواند فراتر از اثر هر کدام به‌تنهایی عمل کند.

حساسیت به انسولین در گروه ترکیبی بهبود بیشتری یافت که این موضوع با اثرات شناخته‌شده لیراگلوتاید بر ترشح انسولین و مهار گلوکاگون همخوانی دارد. چنین بهبودی در بیماران مبتلا به سندرم متابولیک می‌تواند نقش پیشگیرانه در بروز دیابت نوع ۲ داشته باشد.

با این حال، ترکیب این دو رویکرد با افزایش بروز عوارض گوارشی همراه بود و هیچ بیمار از الگوی استاندارد افزایش دوز هفتگی پیروی نکرد. برای برخی بیماران، دوزهای پایین کافی بود، اما در دیگران، عوارض جانبی مانع افزایش دوز شد.

جالب اینجاست که همه بیماران گروه ترکیبی در مقطعی دچار تهوع یا استفراغ شدند، که احتمالاً به دلیل اثر همزمان هر دو مداخله بر تأخیر تخلیه معده است. این موضوع نیاز به پایش بالینی دقیق و تنظیم دوز فردی را برجسته می‌کند.

این یافته‌ها حاکی از آن است که رژیم VLCKD ممکن است عوارض گوارشی شایع ناشی از درمان با GLP-1 RA را تشدید کند. با وجود این، شاخص‌های ایمنی بیوشیمیایی پایدار ماندند که نشان‌دهنده بی‌خطر بودن این ترکیب در کوتاه‌مدت است.

میزان ریزش بیماران در دو گروه یکسان بود که نشان می‌دهد عوارض جانبی موجب کاهش پایبندی کلی بیماران به درمان نشده است. این موضوع برای کاربرد بالینی رویکردهای ترکیبی اهمیت زیادی دارد.

محدودیت‌ها

اندازه نمونه نسبتاً کوچک بود، هرچند محاسبه آماری پیش از مطالعه انجام شد و به هدف موردنظر رسید. نبود داده‌های پیگیری بلندمدت، نتیجه‌گیری درباره پایداری اثرات را محدود می‌کند.

طراحی مطالعه غیرتصادفی و انتخاب آزادانه روش درمانی توسط بیماران، احتمال سوگیری انتخاب را ایجاد می‌کند. با این حال، این رویکرد ممکن است پایبندی بیماران در دنیای واقعی را بهبود بخشد.

نبود گروه کنترل با لیراگلوتاید به‌تنهایی، تفسیر اثرات مستقل این دارو را دشوار می‌کند. همچنین، تحلیل ترکیب بدن انجام نشد و بنابراین امکان تفکیک کاهش توده چربی از توده عضلانی وجود ندارد.

هیچ موردی از هیپوگلیسمی علامت‌دار گزارش نشد، اما نبود پایش مداوم قند خون احتمال از دست رفتن موارد بدون علامت را مطرح می‌کند. علاوه بر این، هیچ بیماری به حداکثر دوز لیراگلوتاید تأییدشده برای درمان چاقی نرسید، بنابراین ارزیابی ایمنی و اثربخشی دوزهای بالاتر ممکن نیست.

نکات قوت

این مطالعه به‌عنوان نخستین تحقیق ترکیب GLP-1 RA و VLCKD، شواهد اولیه ارزشمندی ارائه می‌دهد. تطابق ویژگی‌های جمعیت‌شناختی و بالینی بین گروه‌ها امکان مقایسه دقیق را فراهم کرد.

پایش مداوم کتوز و دسترسی به حمایت تخصصی تغذیه، پایبندی به رژیم و کیفیت داده‌ها را بهبود بخشید. حفظ حالت کتوز به مدت چهار ماه، که طولانی‌تر از بیشتر مطالعات است، بینش منحصربه‌فردی از اثرات مستقیم کتوز غذایی در بلندمدت فراهم آورد.

نتیجه‌گیری کلی

ترکیب لیراگلوتاید و VLCKD باعث افزایش کاهش وزن و بهبود شاخص‌های متابولیک می‌شود، هرچند با نرخ بالاتر عوارض جانبی گوارشی همراه است که نیازمند پایش بالینی دقیق است. این یافته‌ها در شرایطی مطرح می‌شوند که لیراگلوتاید در آستانه انقضای ثبت اختراع قرار دارد و احتمالاً قیمت آن کاهش قابل توجهی خواهد داشت.

با توجه به اینکه داروهای جدیدتر مانند تیرزپاتید هزینه بالاتری دارند، دستیابی به کاهش وزنی مشابه یا حتی بیشتر در مدت زمان کوتاه‌تر با ترکیب VLCKD و لیراگلوتاید می‌تواند یک راهکار مقرون‌به‌صرفه و ارزشمند برای مدیریت چاقی باشد. این امر می‌تواند موجب استفاده مجدد و هدفمند از رژیم‌های کتوژنیک در کنار درمان‌های دارویی شود.

دکتر فرزاد روشن ضمیر

دکتر روشن ضمیر هستم، متخصص تغذیه و رژیم درمانی (PhD). اگر از رژیم‌های تکراری نتیجه نگرفته‌اید، فقط یک دوره با من داشته باشید. هزینه رژیم طبق تعرفه ویزیت دکتری تخصصی در علوم پایه (PHD) پروانه‌دار در سال 1405، 357 هزارو 700 تومان می باشد.

جهت ارتباط در پیام‌رسان‌ها به شماره زیر پیام دهید

09304881654

برای دریافت آموزش‌های روزانه عضو کانال بله شوید: